2型糖尿病患者肾小球滤过率与尿白蛋白的关系

娄青林 顾刘宝 欧阳晓俊 俞匀 陈吉海 巫海娣 莫永珍 卞茸文

2型糖尿病患者肾小球滤过率与尿白蛋白的关系

娄青林 顾刘宝 欧阳晓俊 俞匀 陈吉海 巫海娣 莫永珍 卞茸文

目的探讨2型糖尿病患者慢性肾脏病（CKD）的患病率及肾小球滤过率与尿白蛋白排泄间的关系。方法收集自2008年1月至2009年12月在江苏省省级机关医院就诊的2型糖尿病患者资料，采用MDRD公式评估肾小球滤过率（eGFR），CKD定义为存在白蛋白尿或者eGFR＜60 m l／（min·1.73 m2）。白蛋白尿定义为尿白蛋白／肌酐比值（ACR）≥30mg／g。采用多项式回归及曲线拟合分析eGFR与尿ACR之间的关系。结果研究纳入1521例2型糖尿病患者，平均年龄（63.9±12.0）岁，CKD及白蛋白尿的患病率分别为31.0%和28.9%。eGFR≥90、60～89、30～59、15～29 ml／（min·1.73 m2）患者白蛋白尿的患病率分别为19.9%、34.5%、65.6%和100%。在正常蛋白尿、微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患者中，肾功能不全的比率分别为3.0%、9.3%和40.4%。多项式回归分析显示当患者尿ACR＜90 mg／g时，eGFR下降缓慢且稳定保持在90 m l／（min·1.73 m2）以上，而当尿ACR≥90 mg／g时，eGFR则迅速下降。结论2型糖尿病患者CKD及白蛋白尿发生率高，对2型糖尿病人群进行CKD的筛查应该同时检测尿白蛋白与eGFR，为了延缓CKD的进展，应尽早对白蛋白尿进行干预治疗。

2型糖尿病；慢性肾脏病；肾小球滤过率；白蛋白尿

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是世界性的公共健康问题，其发病率及患病率不断升高。在发达国家，糖尿病已成为终末期肾病的最主要原因，约占新发的需要肾脏替代治疗患者的40%。研究发现CKD是糖尿病患者心血管疾病及全因死亡的独立危险因素［1］，在糖尿病患者中早期发现并干预CDK非常重要。近年，杨文英等［2］报道中国＞20岁成人年龄标化的糖尿病患病率高达9.7%，快速增长的糖尿病患病率势必导致进展性肾功能衰竭患者的急剧增加。传统筛查CKD的方法是进行肾小球滤过率的检测，但在糖尿病人群往往早期存在肾小球高滤过状态，肾小球滤过率并不能反映早期肾脏损害。尿白蛋白排泄率检测是早期识别CKD的一种重要标志物，而临床观察发现患者肾小球滤过率与尿白蛋白排泄率之间并非平行关系，关于两者在2型糖尿病人群中有何相关关系报道罕见。同时，国内2型糖尿病人群CKD的患病情况文献报道也较少。据此，本研究主要探讨2型糖尿病患者CKD及白蛋白尿的患病率以及2型糖尿病患者肾小球率过滤与尿微量白蛋白排泄间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究人群 连续收集自2008年1月至2009年12月在江苏省省级机关医院门诊就诊的年龄≥45岁的2型糖尿病患者2256例，包括病史采集、体格检查及实验室指标检测。排除735例因为缺少尿液标本、感染、发热、脓尿或血尿、失代偿性心力衰竭、严重肝功能受损、罹患既往已知的非糖尿病肾病、估测的肾小球滤过率（eGFR）＜15 ml／（min·1.73 m2）（CKD 5期）或正接受肾脏替代治疗及妊娠或哺乳期女性患者。最终共1521例2型糖尿病患者纳入本研究。糖尿病诊断采用ADA 1997年标准［3］。

1.2 人体测量及器械检查 患者静坐休息＞15 min，血压采用标准水银血压计连续测量2次，取其平均值，高血压诊断标准为收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg和（或）既往诊断高血压目前正口服抗高血压药物。体质量指数（BMI）＝体质量（kg）／身高2（m2），BMI≥25定义为超重或肥胖。采用多普勒血流探测仪（ES⁃1000SPM Smartdop，日本）检测患者踝动脉、胫后动脉与肱动脉血压的比值（踝肱比，ABI），ABI＜0.9定义为患有外周动脉病变（PAD）。心血管病（CVD）定义为患者自我报告既往存在冠心病（包括心绞痛、心肌梗死、冠脉介入治疗史或冠脉搭桥术史）和（或）脑卒中。

1.3 实验室检测指标 患者空腹＞12 h采集静脉血，糖化血红蛋白（HbA1c）检测采用高效液相色谱分析法（BioRad VariantⅡ，美国），血糖检测采用葡萄糖氧化酶法（Roche MODULE P800，瑞士），血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL⁃C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）及三酰甘油（TG）检测采用酶法（Roche MODULE P800，瑞士）。脂代谢紊乱定义为空腹TC≥5.18 mmol／L和（或）TG≥1.70 mmol／L和（或）LDL⁃C≥3.37 mmol／L和（或）HDL⁃C＜1.04 mmol／L［4］。贫血定义为男性血红蛋白＜130 g／L或女性血红蛋白＜120 g／L［5］。患者收集晨尿采用DCA⁃2000（Bayer Di⁃agnostics，德国）检测尿白蛋白／肌酐比值（ACR），白蛋白尿定义为尿ACR≥30mg／g，微量白蛋白尿定义为尿ACR30～299 mg／g，大量白蛋白尿定义为尿ACR≥300 mg／g。eGFR采用MDRD公式计算［6］，eGFR＝186×［血Cr（mg／dl）］－1.154×［年龄（岁）］－0.203×（0.742，如为女性）。CKD定义为存在白蛋白尿或者eGFR＜60ml／（min·1.73 m2）［7］。CKD分期：1期，白蛋白尿＋eGFR≥90 ml／（min·1.73 m2）；2期，白蛋白尿＋60≤eGFR＜90 ml／（min·1.73 m2）；3期，30≤eGFR＜60 ml／（min·1.73 m2），无论是否存在白蛋白尿；4期，15≤eGFR＜30 ml／（min·1.73 m2），无论是否存在白蛋白尿。肾功能不全定义为eGFR＜60 ml／（min· 1.73 m2）（CKD 3期＋4期）。

1.4 统计处理 正态分布计量资料以均数±标准差表示，血清TG、尿ACR及糖尿病病程为非正态分布，经对数转化后分析，计量资料组间比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK法。计数资料比较采用卡方检验。eGFR下降与尿ACR增量之间的关系采用多项式回归及曲线拟合。所有数据处理采用SPSS 15.0统计软件包，双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人群特征 本研究中2型糖尿病患者年龄45～88岁，平均（63.9±12.0）岁，糖尿病病程0～30年，平均（6.6±2.4）年，平均HbA1c为（7.56±1.66）%。高血压、脂代谢紊乱、超重或肥胖、CVD、PAD及贫血的患病率分别为57.9%、41.7%、44.0%、21.6%、7.5%及24.7%。不同CKD分期患者临床特征见表1。CKD 1～2期及CKD 3～4期患者年龄、糖尿病病程、高血压、脂代谢紊乱、CVD、PAD及贫血患病率均高于非CKD患者（P均＜0.01）。CKD 1～2期患者HbA1c水平高于非CKD患者及CKD 3～4期患者，而非CKD患者与CKD 3～4期患者间HbA1c无差异。

2.2 CKD及白蛋白尿患病率 本研究1521例2型糖尿病患者中有717例（47.1%）eGFR＜90 ml／（min· 1.73m2），CKD及白蛋白尿患病率分别为31.0%（472／1521）及28.9%（440／1521），肾功能不全（CKD 3～4期）的患病率为6.5%（99／1521）。eGFR≥90、60～89、30～59、15～29 ml／（min·1.73 m2）患者白蛋白尿的患病率随着eGFR的下降逐渐升高（P＜0.01）。见表2。

表1 不同CKD分期患者临床特征

表2 2型糖尿病患者不同eGFR水平白蛋白尿患病率

在正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，eGFR＜90 m l／（min·1.73 m2）的比率分别为40.4%、57.6%和89.3%（P＜0.01），肾功能不全的比率分别为3.0%、9.3%和40.5%（P＜0.01）。在肾功能不全的患者中67.7%（67／99）合并微量或大量白蛋白尿。

2.3 eGFR与白蛋白尿排泄间的关系 照Jia等［8］报道的方法将尿ACR水平分成12个等级，应用多项式回归及曲线拟合分析，结果显示尿ACR增量与eGFR水平间存在三次幂曲线关系（r2＝0.987，P＜0.01）。患者尿ACR水平在1～8级时，eGFR水平呈现缓慢稳定下降状态且维持在90 m l／（min·1.73 m2）以上，当尿ACR水平达9级以后（对应尿ACR为＞90 mg／g），eGFR迅速下降且＜90 ml／（min·1.73 m2）。见图1。

图1 eGFR与尿ACR水平拟合曲线

3 讨论

本研究纳入1521例汉族2型糖尿病患者，47.1%的患者eGFR＜90 ml／（min·1.73 m2），白蛋白尿的患病率为28.9%，CKD的患病率为31.0%，其中肾功能不全患病率为6.5%，与国内上海糖尿病并发症研究（SHDCS）报道的结果接近，在SHDCS研究中CKD的诊断标准与本研究完全一致，2型糖尿病患者CKD及白蛋白尿的患病率分别为29.6%和26.2%［8］。Kong等［9］报道香港汉族2型糖尿病患者CKD的患病率仅为15.6%，而Lu等［10］报道CKD在2型糖尿病中患病率却高达63.9%，这种差异可能是由于研究纳入的人群特征不同、采用CKD的诊断标准不同以及肾小球滤过率计算方法不同导致的，例如Kong等的研究采用eGFR＜60 m l／（min·1.73 m2）作为纳入标准而未计算白蛋白尿患者。但总体而言，2型糖尿病患者CKD的患病率还是明显高于普通人群的。

本研究显示，随着eGFR的下降白蛋白尿的患病率逐渐升高。在正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿的2型糖尿病患者中eGFR＜90 ml／（min·1.73 m2）的比率分别为40.4%、57.6%和89.3%，肾功能不全的比率分别为3.0%、9.3%和40.5%。此结果说明eGFR的下降与尿白蛋白排泄的增加两者并非总是平行出现。在2型糖尿病患者中进行CKD筛查时，单纯采用肾小球滤过率是不够的，许多糖尿病患者肾小球滤过率不但不降低，还有可能升高或处于正常高限水平，尤其是早期、新诊断的糖尿病患者肾小球可呈高滤过状态。国际肾脏病联盟在其2012年最新的有关糖尿病与CKD KDOQI临床指南的论述中指出：单独使用eGFR检测CKD仅适用于晚期（3期及以后）患者，而早期CKD的识别需进行肾脏损害的其他早期标志物检测［11］。本研究发现在肾功能不全［eGFR＜60 ml／（min·1.73 m2）］的患者中67.7%合并微量或大量白蛋白尿，但在微量白蛋白尿患者中肾功能不全仅达9.3%，即使eGFR＞90 ml／（min·1.73 m2）的患者仍有19.9%尿ACR异常，提示对评估肾脏是否出现损害时，尿微量白蛋白较eGFR更为敏感，更适合早期肾脏损害的识别。美国糖尿病学会推荐对糖尿病患者进行CKD的筛查应该同时检测尿白蛋白与eGFR［12］。本研究中CKD 1～2期患者HbA1c水平高于非CKD患者及CKD 3～4期患者，而非CKD患者与CKD 3～4期患者间HbA1c无差异，部分原因可能与CKD 3～4期患者胰岛素使用比例较高有关（52.5%），但杨俊等［13］通过回归分析报道HbA1c在3组间的差异并未对eGFR与尿ACR的变化构成影响。

目前在2型糖尿病人群中探讨eGFR下降与尿白蛋白排泄之间关系的研究较少。本研究结果提示当维持尿白蛋白水平＜90 mg／g时，eGFR虽呈缓慢下降趋势，但仍较稳定且维持在＞90ml／（min·1.73m2）。但一旦尿白蛋白水平＞90 mg／g，则eGFR呈迅速下降且＞90 m l／（min·1.73 m2）。此结果与Jia等［8］的研究结果相似，当尿白蛋白＞100 mg／g时肾功能亦加速恶化，该研究采用与本研究同样的eGFR评估方法。因此，为了延缓肾功能的进行性下降，临床上早期对白蛋白尿进行积极干预治疗，尤其是控制尿白蛋白水平＜90～100 mg／g显得尤为重要。

本研究也存在一些缺陷。首先本研究为横断面研究，如能通过长期随访纵向观察eGFR与白蛋白尿排泄之间演变关系则更具说服力。第二，由于肾小球滤过率的直接检测比较困难，耗时长，花费大，故本研究仅采用了eGFR。通常可使用Cockroft⁃Gault（CG）或MDRD方程来估测eGFR，MDRD方程更精确，尤其在血糖控制较差时更有效，同时受体质量影响更小［11］。第三，对白蛋白尿的诊断仅采用一次晨尿检测尿ACR的方法，可能会导致一定比例的误诊。

总之，本研究提示2型糖尿病患者CKD及白蛋白尿发生率高，对2型糖尿病人群进行CKD的筛查应该同时检测尿白蛋白与eGFR，为了延缓CKD的进展，应尽早对白蛋白尿进行干预治疗。

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Relationship between glomerular filtration rate and urinary album in excretion in the patients w ith type 2 diabetes m ellitus

LOU Qing⁃lin，GU Liu⁃bao，OUYANG Xiao⁃jun，YU Yun，CHEN Ji⁃hai，WU Hai⁃di，MO Yong⁃zhen，BIAN Rong⁃wen．Department of Endocrinology and Metabolism，Jiangsu Province Official Hospital，Nanjing 210024，China

Ob jectiveTo explore the prevalence of chronic kidney disease（CKD）and the relationship between es⁃timated glomerular filtration rate（eGFR）and urinary albumin excretion in the patients with type 2 diabetesmellitus.MethodsA cross⁃sectional study was conducted in Jiangsu Province Official Hospital from January 2008 to December 2009.The Modification of Diet in Renal Disease（MDRD）study equation was used to calculate eGFR.CKD was defined as the presence of albuminuria or eGFR＜60m l／（min·1.73m2）.Albuminuria was defined as urinary albumin⁃to⁃creatinine ratio（ACR）≥30mg／g.Polynominal regression and curve fittingwere performed to estimate the decreasing trends of eGFR with the increment of urinary ACR.ResultsA total of 1521 type 2 diabetic patients（mean age，63.9±12.0 years）were recruited.The prevalence rate of CKD and albuminuria was 31.0%and 28.9%respectively.The prevalence of albu⁃minuria was 19.9%，34.5%，65.6%and 100%in patients with eGFR≥90，60⁃89，30⁃59 and 15⁃29 ml／（min·1.73 m2），respectively.The frequency of renal insufficiency was 3.0%，9.3%and 40.5%，and the frequency of eGFR＜90 m l／（min·1.73 m2）was 40.4%，57.6%and 89.3%for patients with normo⁃，micro⁃and macro⁃albuminuria，respec⁃tively.In subjectswith urinary ACR less than 90 mg／g，the level of eGFR decreased slowly and steadily and maintained more than 90m l／（min·1.73 m2）.However，eGFR decreased rapidly once the level of urinary ACR was over 90mg／g.ConclusionsThis study suggests CKD and albuminuria are common in the patientswith type 2 diabetes.Both parameters（GFR and urinary albumin）should bemeasured in screening chronic kidney disease in diabetic patients.In order to delay the progression of CKD，albuminuria should be treated as soon as possible.

type 2 diabetesmellitus；chronic kidney disease；glomerular filtration rate；albuminuria

R 587.2

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.09.007

2013⁃12⁃27）

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