多胺的生物学功能及其调控机制

易 星 莫远亮 姜冬梅 康 波 何 珲 马 容

(四川农业大学动物科技学院，雅安 625014)

多胺广泛分布于生物体内，主要包括腐胺、亚精胺和精胺，是代谢过程中产生的低分子脂肪族含氮化合物。在生理pH条件下，多胺带正电荷。鸟氨酸脱羧酶1(ornithine decarboxylase 1，ODC1)和亚精胺/精胺N1乙酰转移酶(spermidine/spermine N1-acetyltransferase，SSAT)分别是多胺合成和分解代谢的限速酶，其活性与细胞内多胺的水平密切相关。另外，腐胺、亚精胺和精胺之间可相互转化。多胺可参与调控动物机体内的许多生物学过程，如调节基因转录和转录后过程，调控离子通道启闭、蛋白激酶生物活性、细胞周期、细胞膜结构和功能以及核酸的结构和稳定性等［1］。近年来的研究表明，多胺对于器官发育、繁殖、衰老、免疫、癌症等生理和病理过程具有重要的调控作用。因此，本文就多胺在动物体内的生物学功能做一综述，旨在为研究多胺的调控机制提供参考。

1 多胺与器官发育

适量的多胺能促进肝脏再生和肾脏发育，并参与维持肠道微生物菌群平衡。Alhonen等［2］以SSAT过表达转基因大鼠为试验动物，通过部分肝脏切除试验发现亚精胺或精胺与肝脏再生的启动有关，并且在早期肝脏再生过程中，肝脏亚精胺水平与增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)含量密切相关，说明多胺与细胞增殖周期有关。多胺枯竭导致的生长抑制包括2个阶段，即急性阶段和依赖于8-羟基-2，7，10-三氨基癸酸(hypusine)的后期阶段。研究表明，在多胺存在的条件下，8-羟基-2，7，10-三氨基癸酸可参与调控真核细胞翻译起始因子5A(eukaryotic translation initiation factor 5A，eIF5A)，而 eIF5A 与细胞增殖周期密切相关［3-4］，提示多胺可通过影响细胞增殖周期来调控器官发育。Loikkanen等［5］研究表明，多胺可调控肾脏发育报告基因Pax-8的表达，说明多胺在肾脏发育过程中起重要作用。另外，研究还发现，多胺可通过调控真核细胞翻译起始因子2α和真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白的磷酸化，进而在蛋白质翻译水平参与调控哺乳动物细胞增殖过程［6］。可见，多胺可通过多种途径影响器官发育相关基因的表达。Sabater-Molina等［7］研究发现，在新生仔猪母乳中添加精胺(5 nmol/mL)和亚精胺(20 nmol/mL)可促进新生仔猪肠道生长和成熟。而 Gomez-Gallego等［8］研究表明，外源多胺可促使肠道双歧杆菌、乳杆菌和肠球菌等数量显著增加，促进其形成健康的黏膜状态，提示多胺对新生BALB/cOlaHsd小鼠肠道微生物菌群具有重要调控作用。目前有关多胺调控器官发育的分子机理仍有待进一步研究阐明。

2 多胺与繁殖

多胺存在于精子细胞中，主要由睾丸的支持细胞和间质细胞合成。生殖期大鼠支持细胞和精细胞中多胺的浓度显著增加［9］，说明多胺的存在对睾丸间质细胞和支持细胞的功能是必要的。促性腺激素可以在睾丸间质细胞中调节多胺的合成［10］。研究表明，给摘除垂体的小鼠注射促黄体激素(luteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)后，睾丸 ODC1活性显著增加［11］，提示多胺可参与调控雄性小鼠睾丸功能。Wang等［12］研究表明，精胺合成酶缺失的小鼠精原细胞和初级精母细胞发育处于停滞状态，从而导致小鼠不育。研究表明，不育男性精浆中亚精胺和精胺含量明显低于正常男性精浆［13］，而用于治疗男性少精症的S-腺苷甲硫氨酸可显著增加精浆中多胺含量，并可提高精子的数量和活力［14］。可见，多胺对维持睾丸功能和精子发育具有重要作用，然而其具体作用机制尚不清楚。

此外，多胺对于卵巢类固醇生成是必需的，并可参与调控雌性动物的卵巢发育和排卵等过程。Bastida等［15］研究表明，青春期前期小鼠卵巢中ODC1具有较高的生物活性，并且外源性LH或者是FSH和LH联用均可提高大鼠卵巢ODC1活性，提示卵巢ODC1对雌性动物繁殖具有重要作用。黄体素或人绒毛膜促性腺激素均可诱导非洲爪蟾卵泡细胞的减数分裂，而在细胞成熟之前，伴随着卵母细胞中ODC1活性的增加［16］，表明多胺对卵母细胞减数分裂调控具有重要作用，其具体机制还有待进一步研究。Kang等［17］研究表明，高水平的鸟氨酸脱羧酶抗酶1(ornithine decarboxylase antizyme 1，OAZ1)可抑制ODC1活性，从而通过抑制多胺的生物合成使卵泡细胞的发育处于静止状态，推测多胺可通过调控卵泡细胞的发育，进而影响鹅的产蛋性能。另外，Kwon等［18］发现在妊娠早期母羊子宫内膜和胎盘中多胺含量发生显著变化，提示多胺参与调控妊娠母羊繁殖性能。总之，多胺对雌性哺乳动物的卵巢发育和繁殖功能具有重要的调控作用。

3 多胺与衰老

衰老是生物体重要脏器的细胞在结构与功能方面表现为渐进性低下的过程。衰老的诱导机制包括端粒损耗、氧化应激、癌基因的表达和DNA损伤信号等［19］。在衰老过程中，胸腺、卵巢、肝脏和肌肉组织中亚精胺水平显著降低［20］。薛过等［21］研究发现，外源性多胺对大鼠具有抗衰老的功能，其作用机制可能是多胺提高了老龄大鼠的抗氧化能力，并抑制炎症介质的生成。衰老标记蛋白 -30(senescence marker protein-30，SMP-30)在衰老期间可防止器官免受氧化应激的损伤。通过给老龄大鼠口服含多胺的食物发现，高浓度多胺能增强 SMP-30在肝脏和肾脏中的表达［22］。Eisenberg等［23］发现多胺能诱导自噬的发生，从而延缓衰老，促进长寿。另外，在对酵母菌、线虫和苍蝇的研究中发现，亚精胺可通过影响基因表达或基因突变等途径来延缓衰老过程［24］。上述研究表明，多胺可通过影响抗氧化、抗炎机制以及诱导自噬等途径发挥其抗衰老的功能，其分子机制仍需进一步研究。

4 多胺与免疫

亚精胺和精胺可促进小肠上皮内淋巴细胞CD8阳性细胞的成熟，且多胺可显著提高成熟的固有层淋巴细胞CD4阳性细胞比例，提示多胺对于改善鼠小肠免疫系统具有重要作用［25］。Yong等［26］研究证实，多胺还可增强鸡炎症处巨噬细胞等免疫细胞活性。Ca2+可作为T细胞信号转导途径的第二信使。Thomas等［27］研究发现，多胺参与调控T细胞亚群Ca2+内流，并具有细胞特异性的特点。因此，多胺可参与调节Ca2+依赖的免疫过程。小胶质细胞是中枢神经系统内重要的免疫细胞，具有抗原递呈和吞噬病原体等功能，小胶质细胞内的多胺对小鼠中枢神经系统先天免疫应答具有重要的调控作用［28］。另外，多胺也被认为是内源性的免疫调节因子。Haskó等［29］研究发现，多胺可通过下调白细胞介素-12和γ-干扰素以及上调白细胞介素-10的表达来发挥其抗炎作用。Reyes-Becerril等［30］报道，多胺能增强白细胞呼吸爆发和吞噬能力，而高浓度的多胺可促使免疫相关基因CD8和免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)等的表达上调。此外，亚精胺和精胺可增强淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-1，LFA-1)基因启动子区域的甲基化程度，抑制LFA-1的表达及功能发挥，进而参与动物机体免疫调节［31］。总之，多胺可通过多条途径参与动物机体免疫调节。

5 多胺与癌症

自从在白血病人脾脏中发现精胺浓度显著高于正常人之后，人们就开始关注多胺与癌症之间的关系。近年来的研究发现，在许多上皮组织相关癌症如结肠癌和皮肤癌等的发生过程中，多胺浓度和ODC1表达显著增加［32-33］，提示多胺参与调控癌症发生过程。多胺引发癌症的机制之一可能是多胺影响了细胞生长增殖，从而影响细胞凋亡和肿瘤入侵与转移相关基因的表达［34］。此外，多胺在炎症诱发的前列腺癌、结肠癌和肺癌中也具有重要作用［35］，其机制可能是炎症或传染性病原体促进多胺氧化，产生过多的活性氧，而后者可导致正常细胞(非肿瘤细胞)的DNA损伤和突变，甚至是癌变［36］，但其精确的分子机制仍有待进一步研究阐明。总之，ODC1活性的增加和多胺池平衡的失调均能诱导癌症的发生［37］，多胺诱导癌症的发生是一个涉及多胺代谢紊乱和原癌基因激活的复杂过程，其在很大程度上与多胺的积累水平以及细胞类型有关。

6 小结

近40多年来，大量与多胺相关的研究结果已经证实多胺具有调控动物器官发育、繁殖、衰老、免疫、癌症发生等多种生物学功能。然而，有关多胺生物学功能的作用机制仍不十分清楚。例如，多胺转运的精确机制是什么?多胺代谢紊乱对不同细胞所造成的影响是否具有细胞特异性的特点?其内在机制如何?随着人们对多胺的深入研究，阐明多胺调控衰老、免疫和癌症的作用机制将为开发延缓衰老、增强免疫力和抗癌类药物提供新途径。此外，多胺调控动物繁殖功能机制的阐明将为提高畜禽繁殖性能的研究提供新的切入点。

［1］PEGG A E，CASERO R A，Jr.Current status of the polyamine research field［J］.Methods in Molecular Biology，2011，720:3-35.

［2］ALHONEN L，RASANEN T L，SINERVIRTA R，et al.Polyamines are required for the initiation of rat liver regeneration［J］.The Biochemical Journal，2002，362:149-153.

［3］靳宝锋，何昆，张学敏.eIF-5A与hypusine［J］.军事医学科学院院刊，2003(6):463-466.

［4］HYVONEN M T，KEINANEN T A，CERRADAGIMENEZ M，et al.Role of hypusinated eukaryotic translation initiation factor 5A in polyamine depletioninduced cytostasis［J］.The Journal of Biological Chemistry，2007，282(48):34700-34706.

［5］LOIKKANEN I，LIN Y，RAILO A，et al.Polyamines are involved in murine kidney development controlling expression of c-ret，E-cadherin，and Pax2/8 genes［J］.Differentiation:Research in Biological Diversity，2005，73(6):303-312.

［6］LANDAU G，BERCOVICH Z，PARK M H，et al.The role of polyamines in supporting growth of mammalian cells is mediated through their requirement for translation initiation and elongation［J］.The Journal of Biological Chemistry，2010，285(17):12474-12481.

［7］SABATER-MOLINA M，LARQUE E，TORRELLA F，et al.Effects of dietary polyamines at physiologic doses in early-weaned piglets［J］.Nutrition，2009，25(9):940-946.

［8］GOMEZ-GALLEGO C，COLLADO M C，ILO T，et al.Infant formula supplemented with polyamines alters the intestinal microbiota in neonatal BALB/cOlaHsd mice［J］.The Journal of Nutritional Biochemistry，2012，23(11):1508-1513.

［9］SHUBHADA S，LIN S N，QIAN Z Y，et al.Polyamine profiles in rat testis，germ cells and Sertoli cells during testicular maturation［J］.Journal of Andrology，1989，10(2):145-151.

［10］MÄKITIE L T，KANERVA K，SANKILA A，et al.High expression of antizyme inhibitor 2，an activator of ornithine decarboxylase in steroidogenic cells of human gonads［J］.Histochemistry and Cell Biology，2009，132(6):633-638.

［11］MACINDOE J H，TURKINGTON R W.Hormonal regulation of spermidine formation during spermatogenesis in the rat［J］.Endocrinology，1973，92(2):595-605.

［12］WANG X，IKEGUCHI Y，MCCLOSKEY D E，et al.Spermine synthesis is required for normal viability，growth，and fertility in the mouse［J］.Journal of Biological Chemistry，2004，279(49):51370-51375.

［13］CALANDRA R S，RULLI S B，FRUNGIERI M B，et al.Polyamines in the male reproductive system［J］.Acta Physiologica，Pharmacologica et Therapeutica Latinoamericana:Organo de la Asociacion Latinoamericana de Ciencias Fisiologicas y［de］la Asociacion Latinoamericana de Farmacologia，1996，46(4):209-222.

［14］VANELLA A，PINTURO R，VASTA M，et al.Polyamine levels in human semen of unfertile patients:effect of S-adenosylmethionine［J］.Acta Europaea Fertilitatis，1978，9(2):99-103.

［15］BASTIDA C M，CREMADESA，CASTELLSM T，et al.Influence of ovarian ornithine decarboxylase in folliculogenesis and luteinization［J］.Endocrinology，2005，146(2):666-674.

［16］SUNKARA P S，WRIGHT D A，NISHIOKA K.An essential role for putrescine biosynthesis during meiotic maturation of amphibian oocytes［J］.Developmental Biology，1981，87(2):351-355.

［17］KANG B，GUO J R，YANG H M，et al.Differential expression profiling of ovarian genes in prelaying and laying geese［J］.Poultry Science，2009，88(9):1975-1983.

［18］KWON H，WU G，BAZER F W，et al.Developmental changes in polyamine levels and synthesis in the ovine conceptus［J］.Biology of Reproduction，2003，69(5):1626-1634.

［19］LAFFERTY-WHYTE K，CAIRNEY C J，JAMIESON N B，et al.Pathway analysis of senescence-associated miRNA targets reveals common processes to different senescence induction mechanisms［J］.Biochimica et Biophysica Acta，2009，1792(4):341-352.

［20］NISHIMURA K，SHIINA R，KASHIWAGI K，et al.Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink［J］.Journal of Biochemistry，2006，139(1):81-90.

［21］薛过，王伟伟，赵雅君，等.外源性多胺对老年大鼠抗衰老作用的实验研究［J］.中国药理学通报，2011，27(8):1135-1138.

［22］SODA K，DOBASHI Y，KANO Y，et al.Polyaminerich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice［J］.Experimental Gerontology，2009，44(11):727-732.

［23］EISENBERG T，KNAUER H，SCHAUER A，et al.Induction of autophagy by spermidine promotes longevity［J］.Nature Cell Biology，2009，11(11):1305-1314.

［24］KAEBERLEIN M.Spermidine surprise for a long life［J］.Nature Cell Biology，2009，11(11):1277-1278.

［25］PEREZ-CANO F J，GONZALEZ-CASTRO A，CASTELLOTE C，et al.Influence of breast milk polyamines on suckling rat immune system maturation［J］.Developmental and Comparative Immunology，2010，34(2):210-218.

［26］YONG S，ISIZUKA S，HAN S，et al.Effect of spermidine on intracellular calcium ion mobilization in chicken phagocytes treated with leukotriene B4(LTB4)［J］.Journal of Poultry Science，2005，42(1):56-63.

［27］THOMAS T，GUNNIA U B，YURKOW E J，et al.Inhibition of calcium signalling in murine splenocytes by polyamines:differential effects on CD4 and CD8 T-cells［J］.The Biochemical Journal，1993，291:375-381.

［28］SOULET D，RIVEST S.Polyamines play a critical role in the control of the innate immune response in the mouse central nervous system［J］.The Journal of Cell Biology，2003，162(2):257-268.

［29］HASKÓ G，KUHEL D G，MARTON A，et al.Spermine differentially regulates the production of interleukin-12 p40 and interleukin-10 and suppresses the release of the T helper 1 cytokine interferon-gamma［J］.Shock，2000，14(2):144-149.

［30］REYES-BECERRIL M，ASCENCIO-VALLE F，TOVAR-RAMIREZ D，et al.Effects of polyamines on cellular innate immune response and the expression of immune-relevant genes in gilthead seabream leucocytes［J］.Fish ＆ Shellfish Immunology，2011，30(1):248-254.

［31］KANO Y，SODA K，KONISHI F.Suppression of LFA-1 expression by spermine is associated with enhanced methylation of ITGAL，the LFA-1 promoter area［J］.PLoS One，2013，8(2):e56056.

［32］WALLACE H M，CASLAKE R.Polyamines and colon cancer［J］.European Journal of Gastroenterology＆ Hepatology，2001，13(9):1033-1039.

［33］GILMOUR S K.Polyamines and nonmelanoma skin cancer［J］.Toxicology and Applied Pharmacology，2007，224(3):249-256.

［34］GERNER E W，MEYSKENS F L，Jr.Polyamines and cancer:old molecules，new understanding［J］.NatureReviews Cancer，2004，4(10):781-792.

［35］BABBAR N，GERNER E W.Targeting polyamines and inflammation for cancer prevention［J］.Recent Results in Cancer Research，2011，188:49-64.

［36］BABBAR N，MURRAY-STEWART T，CASERO R A，JR.Inflammation and polyamine catabolism:the good，the bad and the ugly［J］.Biochemical Society Transactions，2007，35:300-304.

［37］SEILER N，DURANTON B，GOSSE F，et al.Spermine cytotoxicity to human colon carcinoma-derived cells(CaCo-2)［J］.Cell Biology and Toxicology，2000，16(2):117-130.