多巴胺系统在甲基苯丙胺成瘾中的作用

杨黎华

（云南警官学院，昆明650223）

多巴胺系统在甲基苯丙胺成瘾中的作用

杨黎华

（云南警官学院，昆明650223）

目的：研究多巴胺系统在甲基苯丙胺成瘾中的作用。方法：通过查阅近年来国内外专家对甲基苯丙胺对多巴胺、多巴胺受体、多巴胺转运体的作用，总结多巴胺系统在甲基苯丙胺成瘾中的作用。结果：多巴胺系统在甲基苯丙胺成瘾过程中起重要作用。结论：研究清楚多巴胺系统在甲基苯丙胺成瘾中的作用，为甲基苯丙胺成瘾治疗寻找有效靶点。

甲基苯丙胺；多巴胺；多巴胺系统；多巴胺受体；多巴胺转运体

甲基苯丙胺（Methylamphetamine，MA）又称为甲基安非他命、去氧麻黄碱，俗称冰毒。是一种人工合成的中枢神经兴奋剂，是当前滥用最广泛的毒品之一。近几年来，由于毒情形式变化，非法生产、贩卖、滥用MA问题非常严重，带来了很多社会问题和公共卫生问题。当前我国登记在册的吸毒人员中，25%的人滥用MA，而且越来越趋向于低龄化。MA成瘾是由于反复使用该毒品导致的慢性、复发性脑疾病，长期使用MA导致强迫性觅药、强烈的渴求、反复复吸等病理性行为。该物质主要作用于中脑边缘多巴胺（Dopamine，DA）系统，导致DA等神经递质释放，长期使用会损伤神经元，引起神经元产生代偿性适应。MA成瘾机制非常复杂，涉及到多种神经递质、受体和转运体，本文对MA对DA系统的作用做一综述。

1 MA成瘾与中脑-边缘DA系统

DA是大脑内一种重要的神经递质，属于儿茶酚胺类神经递质，主要负责大脑的情欲、感觉，将兴奋及开心的信息传递。中脑-边缘DA系统是指中脑腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA），是DA神经元集中的重要神经核团之一，包括杏仁核、伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）、嗅结节（olfactory tubercle，OT）、终纹核，它可投射至与学习、情绪、记忆紧密相关的神经核团，包括海马（Hippocampus，Hip）、额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）等，是介导药物依赖的关键部位。中脑-边缘DA系统参与毒品产生的强化效应、病理性记忆、与渴求相关联的条件反应，以及毒品成瘾戒断后出现的焦虑、恐惧等情绪反应。

MA成瘾产生的兴奋效应及对药物的渴求和觅药行为都和脑内DA水平密切相关，DA水平过高或过低，都会引起对MA的渴求，导致觅药行为。MA可以促进NAc神经元轴突末梢释放DA，激活Hip、纹状体、蓝斑（locus coeruleus，LC）等相关脑区神经元，使机体出现认知能力、运动机能和精神发生改变，体现为兴奋、运动能力增强、警觉性增高、刻板运动、易激惹等行为〔1〕。MA可作为伪递质，与DA能神经元末梢的多巴胺转运体（Dopamine transporter，DAT）相结合，促进囊泡内DA耗竭性的释放，导致神经元轴突间隙DA含量急剧增高，同时MA具有抑制DA再摄取，导致酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxy⁃lase，TH）活力下降〔2〕、DA再摄取位点密度降低等作用〔3〕，导致神经元末梢DA耗竭〔4〕。已有实验证明伴随着纹状体的DA能终端的破坏，MA导致DA能细胞体在黑质永久性的损伤〔5〕。由MA产生的氨已被证实具有长期损害DA能神经元的作用〔6〕。MA成瘾者往往表现出持久的认知和神经的缺陷，这也是导致觅药行为和高复吸率的原因。研究发现，DA在前额叶皮质的增加可能是介导觅药行为导致复吸的重要的原因之一〔7〕。苯丙胺类物质依赖者在停止吸食这类物质后DA水平明显低于健康人，所以为保证其体内DA水平达到其生命活动的需要，必须反复摄入此类物质。长时间滥用MA，使神经元突触后的DA转运系统会发生持久的特征性适应性改变，导致DA释放增加、对DA激动剂的电生理反应过度等，最终导致神经元末梢DA的耗竭〔8〕。实验证明柠檬烯能够逆转MA依赖小鼠伏隔核中DA含量的增加〔9〕。维甲酸通过上调诱导骨形成蛋白对MA导致的DA能神经元的退行性变化具有保护作用〔10〕。

2 MA成瘾与多巴胺受体

多巴胺受体（Dopamine receptor，DAR）是DA系统的重要组成部分，DA对机体的作用主要是通过DAR介导的，所以DAR参与毒品成瘾性的发生与发展。而且毒品通过DAR影响细胞内信号转导通路，进而影响基因的表达。DAR属于G蛋白偶联受体家族，由7个跨膜区域（72GM）组成。迄今为止，已克隆出5种DAR，即D1、D2、D3、D4、D5，可分为2大类:D1类和D2类。D1样受体包括D1和D5两种受体亚型；D2样受体包括D2、D3和D4三种受体亚型。这两类受体在生化反面有显著差异，但是，在某些情况下可能产生协同作用。两类受体在药物成瘾产生的强化、奖赏、活动增强、行为敏化等方面具有重要的作用。D1类受体可能主要与感觉有关的强化反应，D2类受体则更多地与成瘾导致的运动行为相关。

MA作用于NAc中D1受体，引起D1受体激活，进而激活了下游偶联的Gs蛋白，引起腺苷酸环化酶和蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的上调，启动早期蛋白Fos、Jun的表达以及AFosB的积累〔11〕，达到MA的行为应答的目的〔12〕。采用D1受体阻断剂SCH 23390能显著降低MA的觅药行为，说明D1受体主要介导MA的觅药行为〔13〕。大鼠PFC注射Dl受体拮抗剂出现剂量依赖地降低MA引起的运动增强，说明PFCD1受体与MA引起的活动增强相关〔14〕。D1受体激活与行为敏化有关，成年鼠D1受体激活在MA诱导的行为敏化中发挥重要的作用，但是在幼年鼠中D1受体激活不是形成行为敏化所必需的〔15〕。MA诱导D1受体的激活是导致DA能神经毒性，损害DA系统的关键〔16〕，D1受体通过介导药物诱导的体温升高，导致神经元囊泡释放DA〔17〕。采用选择性D1受体拮抗剂处理大鼠，发现间歇性暴露MA大鼠，D1受体起到调节中脑和大脑皮质神经元兰尼碱受体表达的作用〔18〕。采用动物成瘾模型来研究D1、D2受体在MA复吸中的作用机制，结果表明MA诱导的觅药行为主要是由D1受体调控〔19〕。

研究纹状体D1和D2受体对MA诱导的DAT和5-羟色胺转运体（Serotonin transporter，SERT）的神经毒性，阻断纹状体D1或D2受体，可以防止MA诱导纹状体DAT损失和皮质、海马SERT的损失，说明纹状体D1和D2受体广泛影响MA诱导DA和5-羟色胺神经毒性〔20〕。长期使用MA，降低伏隔核大麻CB1受体蛋白质和mRNA的水平，研究发现D2受体通过细胞外信号调节激酶1和2的信号，通过调节其启动子活性，可以提高CB1受体蛋白质的表达，证实了CB1受体和D2受体之间的联系〔21〕。

在MA成瘾中，D2受体诱导的PI3∕AKt∕GSK-3通路也起重要作用〔22〕。使用D2受体敲除小鼠与野生型小鼠进行比较，结果证明D2受体是MA导致的神经毒性所必要的，且D2受体失活起到的神经保护作用是独立于其对体温作用的〔23〕。同时，也有研究证明D2受体在识别产生MA诱导的刺激中起重要作用〔24〕。

对DA受体的研究，目前的研究热点集中在D3受体，认为D3受体可作为MA依赖的治疗靶点〔25〕。采用D3受体选择性拮抗剂PG01037处理大鼠，可以抵抗MA诱导的纹状体的DAT的减少，但是对海马5-羟色胺转运体减少没有改变，同时也减弱了MA导致的高热，D3受体在某种程度上介导MA诱导的DAT功能的长期缺陷，而且这种作用可能涉及MA诱导的高热的减弱〔26〕。用MA处理野生型小鼠和D3受体敲除小鼠，D3受体敲除小鼠比野生型小鼠更容易形成条件性位置偏好效应，也更容易发生复吸，所以D3受体在MA成瘾中发挥了一定作用，对MA诱导的依赖和复吸具有抑制作用〔27〕。通过急性和重复使用MA诱导的小鼠自发活动中D3受体的作用和伏隔核中的小鼠超微结构的可塑性的变化，结果表明D3受体调节急性的和重复使用MA导致的自发活动，但是，D3受体没有明显参与调节伏隔核中MA诱导的超微结构的变化〔28〕。

D4受体主要分布于苍白球的GABA能神经核团，这个区域的的神经元可投射到丘脑网状核、黑质网状和丘脑底核（STN）。在这个网络中缺乏D4受体的功能，可能会导致多动，从而成为产生一些多动症（注意缺陷多动障碍）的症状。减少苍白球D4信号传导，导致的中继核丘脑的信号增加和导致多动症。因此，基底节-丘脑神经网络可能是精神兴奋剂导致的由于D4受体功能异常出现的精神障碍的有效治疗靶点之一〔29〕。缺乏D4受体小鼠对MA和可卡因超敏，研究结果支持D4受体在精神兴奋剂MA介导的运动和神经可塑性的重要作用〔30〕。

3 MA成瘾与DAT

DAT是位于神经元突触前膜上的一种跨膜蛋白，属于Na+∕Cl-依赖转运蛋白，是对DA进行重摄取的重要分子，生理功能是将突触间隙中的DA重新摄入突触前胞质内，终止DA的生理效应，决定着DA作用的持续时间及其重摄取过程，起到维持神经元内DA的稳态的作用〔31〕。因此，DAT功能失调会导致脑内DA平衡失调，引起多种神经精神疾病。

DAT与MA成瘾的行为敏化相关，苯丙胺和MA可以与DAT结合并逆转其作用，导致DA重吸收的抑制，增加中脑-边缘DA神经元末梢DA的释放，导致行为敏化。

MA对DAT有较高亲和力，取代内源性DA与DAT结合，进入DA能神经元，从而消耗储存在囊泡内的DA，导致DA重摄取抑制，增加中脑-边缘DA神经元末梢DA的释放〔32〕。苯丙胺类物质不仅会引起DA递质耗竭性释放，还能引起DAT结构的修饰，形成DAT高分子复合物，该复合物具有一定的部位选择性，D2受体介导了MA引起的DAT结构和功能的改变，DAT复合物与DAT活性呈负相关〔33〕。对DAT复合物的形成和其他MA引起的现象之间的联系做了研究，包括囊泡单胺转运体2（Vesicle mono⁃amine transporter 2，VMAT2）的免疫反应和作为评估增加胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic pro⁃tein，GFAP）免疫反应的星形胶质细胞的激活等，结果表明甲基安非他命引起的DAT复合物的形成和VMAT2的免疫反应降低在GFAP免疫反应增加之前进行〔34〕。

大鼠使用苯甲基丙胺15 min后，背侧纹状体突触体〔3H〕-DA重摄取速度明显下降，伏隔核突触体〔3H〕-DA的重摄取没有明显改变；45 min后，两个脑区内〔3H〕-DA重摄取速度都明显降低，说明MA对不同脑区DAT的作用不同〔35〕。MA依赖者，纹状体DAT功能出现明显的障碍，停止使用MA4周之后会后适度改善，但这DAT水平仍远远低于那些健康受试者〔36〕。

4 结语

MA滥用及成瘾是目前面临的严重的公共卫生问题，当前还没有有效的方法治疗MA成瘾。MA的成瘾机理非常复杂，与大脑内DA水平、多巴胺受体及转运体有着密切的关系，研究清楚多巴胺系统在MA成瘾中的作用，可以寻找治疗MA成瘾的有效靶点，有望使MA成瘾治疗取得突破。

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（责任编辑 李 杨）

The Role of Dopamine System in Methamphetamine Addiction

YANG Lihua
（Yunnan Police Officer Academy,Kunming 650223,China）

Objective:To study the role of dopamine system in methamphetamine addiction.Methods:The literature on dopamine, dopamine receptors,and dopamine transporter in methamphetamine addiction written by experts of domestic and abroad in recent years was reviewed,and the role of dopamine system in methamphetamine addiction was summarized.Results：The dopamine system played an important role in methamphetamine addiction.Conclusion：Studying the role of dopamine system in methamphetamine addiction clearly helps find effective treatment method for methamphetamine addiction.

Methamphetamine;dopamine;dopamine system;dopamine receptor;dopamine transporter

R966

A

1672-2345（2014）10-0037-05

10.3969∕j.issn.1672-2345.2014.10.010

2014-05-22

2014-07-08

杨黎华，讲师，博士，主要从事毒品学、神经生物学及毒品成瘾机制研究.