海洋无脊椎动物甲状腺激素信号通路的研究进展

徐建波 张丽莉 王艺磊 王国栋

（集美大学水产学院 农业部东海海水健康养殖重点实验室 集美大学水产生物技术研究所，厦门 361021）

海洋无脊椎动物甲状腺激素信号通路的研究进展

徐建波 张丽莉 王艺磊 王国栋

（集美大学水产学院 农业部东海海水健康养殖重点实验室 集美大学水产生物技术研究所，厦门 361021）

在脊椎动物中，甲状腺激素信号通路是调控生长、发育和机体能量代谢必不可少的信号通路之一，并且参与了两栖类和鱼类的变态反应。近来，越来越多的证据表明，在海洋无脊椎动物中存在内源性的甲状腺激素、甲状腺激素受体等信号通路的成员分子，而且这些分子参与了海洋无脊椎动物的发育和变态过程。这表明在海洋无脊椎动物中存在与脊椎动物类似的甲状腺激素信号通路。综述了海洋无脊椎动物中甲状腺激素信号通路的相关研究进展，旨在为研究甲状腺激素在海洋无脊椎动物的生物学功能及其作用机制提供基础资料。

海洋无脊椎动物 甲状腺激素 甲状腺过氧化物酶 甲腺原氨酸脱碘酶 甲状腺激素受体

甲状腺激素（Thyroid hormones，THs）是动物自身分泌的一种重要激素，它是一种小的、亲脂性的酪氨酸碘化物。在动物体内，分泌的甲状腺激素主要是四碘甲腺原氨酸（Thyroxine，T4）和三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）。此外，还有少量逆-三碘甲腺原氨酸（rT3）。THs是促进机体细胞生长、组织分化、发育和成熟的重要因素。THs对哺乳动物中枢神经系统发育的重要性已经被广泛证明［1］。THs缺乏对脑细胞的增殖、分化、迁移和成

熟会产生较大的影响，并最终影响到大脑功能［2］。在人类幼年期，若罹患甲状腺功能减退症，导致甲状腺激素分泌不足，容易引起呆小症［3］。THs还能刺激骨化中心的发育，使软骨软化，促进长骨和牙齿的生长［4］。Gilleron等［5］证明THs对动物睾丸的正常发育和功能也有着重要的作用。在脊椎动物新陈代谢的调控中，甲状腺激素起着关键性的作用［6］。THs也可以促进两栖类和鱼类的变态反应，如破坏蝌蚪甲状腺原基则蝌蚪发育停止，不能

变态成蛙，若补充THs又可恢复发育变成蛙［7］。缺乏THs的比目鱼，其眼睛不能移到同一边［8］。早期的研究仅在脊椎动物中发现THs，因此，THs被长期认为是脊椎动物中所特有的［9］。然而，1965年，Barrington等［10］在尾索动物玻璃海鞘（Ciona intestinalis）成体的内柱提取物中鉴别得到甲状腺激素。2001年，Patricolo［11］和其同事利用高效液相色谱法（HPLC）和放射免疫检定法（RIA）在玻璃海鞘（C. intestinalis）幼虫体内检测到甲状腺激素，运用免疫过氧化物酶染色法将其定位于幼虫躯干末端的间质细胞中，并且还证明甲状腺激素参与了玻璃海鞘幼虫的变态反应过程。在随后的2006年，Heyland等［12］在软体动物海兔（Aplysia californica）和棘皮动物绿海胆（Lytechinus variegatus）中克隆到合成THs的关键酶——甲状腺过氧化物酶，利用酶联免疫法（ELISA）测定了这两种海洋无脊椎动物幼虫中THs的含量，且发现THs能够促进绿海胆幼虫的变态反应。

由此可见，THs几乎在包括哺乳动物、两栖类、鱼类等脊椎动物，尾索动物，软体动物、棘皮动物等海洋无脊椎动物的所有动物门类中，都有着广泛且重要的生理功能，是一种古老而重要的信号分子。很早以前，学者们便对甲状腺激素信号通路进行过大量且深入地研究，但这些研究大多集中在脊椎动物和昆虫中；然而就在近10多年前，研究者们开始探索THs在海洋无脊椎动物中的生物学功能。本研究对海洋无脊椎动物THs信号通路的相关研究进展进行综述，旨在为研究THs在海洋无脊椎动物的生物学功能及其作用机制奠定基础资料。

1 甲状腺激素的合成

THs是一种由甲状腺滤泡上皮细胞合成的酪氨酸碘化物，其合成的主要原料是酪氨酸和碘。酪氨酸主要来源于甲状腺球蛋白，而碘主要来源于肠黏膜上皮吸收的I-。四碘甲腺原氨酸T4和三碘甲腺原氨酸T3是THs的重要形式，其合成都需要碘。THs是唯一一类含碘的生理激素。碘的缺乏会引起THs的合成减少，继而使得甲状腺肿大，甚至导致甲状腺功能减退症［13］。THs的合成主要需经历3个过程：（1）碘的聚集；（2）碘的活化；（3）酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的藕联。

在THs的合成中，除碘的聚集外都需要甲状腺过氧化物酶（Thyroid peroxidase，TPO）的催化。甲状腺过氧化物酶（TPO）是THs合成的关键酶，它是一种跨膜糖基化血红素蛋白，位于甲状腺细胞顶缘的细胞膜上，伸向充满胶质滤泡腔的部分具有催化活性［14］。人类的TPO基因位于染色体2p25上，有17个外显子，编码933个氨基酸［15］。分析人类等哺乳动物TPO的蛋白质3D结构可知，TPO的催化中心包含一个非常重要的作用位点，即HRH作用位点。HRH作用位点由位于其催化中心远近两端的两个组氨酸H和中间的精氨酸R（位置更靠近远端的组氨酸）构成。其中，近端的组氨酸与亚铁红素的铁并列连接，而远端的组氨酸位置接近过氧化氢结合袋。远端的组氨酸和其邻近的精氨酸被认为参与了过氧化氢O-O的结合，而组氨酸则是一般的酸碱催化剂［14］。之前，对甲状腺激素合成的研究大部分仅限于脊椎动物中，对海洋无脊椎动物TPO的报道几乎没有，甚至认为THs的内源性合成仅是脊索动物所特有。

2006 年，Heyland［12］和其同事首次在软体动物海兔（A.californica）和棘皮动物绿海胆（L. variegatus）中克隆到TPO基因。其中绿海胆TPO（GenBank登录号：AY605095）和海兔TPO（GenBank登录号：AY605096）都含有HRH作用位点，但是缺乏人TPO的补体调控蛋白（Complement control protein，CCP）序列。这可能表明TPO在海兔和绿海胆中的调控机制没有人类那么复杂。此外，在其他海洋无脊椎动物，如头索动物文昌鱼（Branchiostoma floridae）［16］、软体动物长牡蛎（Crassostrea gigas）［17］、荔贝（Lottia gigantea）［18］中，也发现了TPO。分析它们的蛋白质结构发现，其催化中心同样含有HRH作用位点。图1表明海洋无脊椎动物TPO的催化中心与人类为代表的脊椎动物TPO的催化中心高度保守，其中HRH作用位点完全保守。这说明海洋无脊椎动物的TPO可能与脊椎动物类似，催化甲状腺激素的合成。这进一步证实了海洋无脊椎动物体存在内源性THs。

图1 海洋无脊椎动物TPO与人类TPO催化中心的氨基酸序列多重比对

2 甲状腺激素的分解

甲状腺中合成的甲状腺激素主要有T4和T3两种。其中主要分泌的是T4，大约仅有20%的T3被分泌，但是其主要的活性形式是T3［15］。THs信号通路对血液中THs浓度的变化敏感。因此对局部THs的活化或失活的甲状腺原氨酸脱碘酶，是THs信号的重要调节分子［19］。脊椎动物的甲腺原氨酸脱碘酶有IDⅠ、IDⅡ和IDⅢ（type 1，type2 and type 3 iodothyronine deiodinases）3种亚型。IDI-III相似性很高，都具有编码硒代半胱氨酸（Selenocysteine，Sec）的密码子UGA，因此都是含硒酶，Sec残基存在于其的活性中心［20-22］，它们酶催化反应的分子机制相同。但是，3种ID催化的反应不同：T4在IDⅡ和IDⅠ的催化下，通过外环脱碘途径转化为

有活性的T3，然而在IDⅢ的催化下，T3和T4通过内环脱碘转化为不活跃的r T3和T2［23］（图2）。三种脱碘酶组成的系统，互相协调，调节生物体中T4、T3的平衡，保证机体完成正常的生理机能，维持内稳态。

图2 甲状腺激素催化脱碘示意图

尾索动物海鞘（Boltenia villosa）是海洋无脊椎动物中首次克隆得到甲腺原氨酸脱碘酶基因全长的物种［24］，随后Wu等［25］在软体动物栉孔扇贝（Chlamys farreri）中也克隆获得了甲腺原氨酸脱碘酶基因（CfDx）的全长。随着前几年头索动物文昌鱼（B. floridae）［16］、软体动物长牡蛎（C. gigas）［17］、荔贝（L. gigantea）［18］的全基因组陆续被测出，这些物种中也存在甲腺原氨酸脱碘酶。对目前已知的海洋无脊椎动物甲腺原氨酸脱碘酶的基因结构分析所知，其结构与脊椎动物类似，也具有编码硒代半胱氨酸（Sec）的密码子UGA，都是含硒酶，其催化活性中心高度保守。Wu等［25］还通过RNA干扰技术，研究了CfDx 在栉孔扇贝中对甲状腺激素 T4和T3的调节作用。当CfDx 基因被干扰后，CfDx表达量显著下降，T4/T3相对表达量明显升高。结果与人和鼠中的试验相同［26，27］，表明CfDx参与了 T4转化为 T3的过程。说明海洋无脊椎动物与脊椎动物的一样，通过甲腺原氨酸脱碘酶来调节THs的活性。

3 甲状腺激素对下游基因的调控机制

起初，人们仅认为甲状腺激素是在细胞核内与甲状腺激素受体（Thyroid hormone receptors，TRs）结合，再通过与共抑制因子、共激活因子等相互作用，调控靶基因的表达。然而，在过去的十多年的研究结果表明THs不仅在细胞核内调节基因的转录，而且具有很多细胞核外的生理功能（图3）。其作用位点可以在细胞膜、细胞质，甚至是线粒体［28］。因此，研究人员将前者称为甲状腺激素经典的基因组功能，后者则为非经典的非基因组功能［29］。

图3 甲状腺激素对下游基因的调控示意图

3.1 甲状腺激素的基因组功能

甲状腺激素的基因组功能是通过甲状腺激素受体（TRs）介导完成的，它们结合形成TH-TR复合物，再辅与激活因子、抑制因子，直接调节目标基因的转录［30］。TRs是通过识别并结合靶基因启动子的甲状腺激素响应元素（Thyroid hormone response elements，TREs）来调节基因转录的。当缺乏T3时，未结合配体的TR和RXR（Retinoid X receptor）形成异二聚体，与TREs结合，并且和辅助抑制物CoR（Corepressors）作用，使得组蛋白去乙酰化酶的活性得以恢复，然后修饰染色质结构，从而抑制基因转录［31］。当配体T3存在时，TRs与之结合，随后TRs中的丝氨酸残基磷酸化发生构象改变，然后与辅助

激活物CoA（Coactivators）结合，产生一个具有转录活性的染色质结构，激活下游基因的转录［32］。在转录调控的过程中，调控元件复合物和局部T3水平相互协调，改变辅助抑制物和辅助激活物的解离或聚集，继而调节TRs的转录活性［33］。

在TH-TR对下游基因的转录调控过程中，除了CoR和CoA外，还可以通过与细胞内其他蛋白相互作用，来调节TRs的转录活性。例如，细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、孤核受体-2（EAR-2）、抑癌基因p53（Tumor suppressor p53）、凝溶胶蛋白（Gel-solin）、垂体癌转化基因（PTTG）和β-连环蛋白（β-catenin）等［28］。

3.2 甲状腺激素的非基因组功能

几十年前，在研究甲状腺激素细胞表面的功能时发现，可能存在一种或多种THs的细胞膜受体。Bergh等［34］证明T3和T4可以与细胞膜上的整合素αVβ3（Integrin αVβ3）结合，直接参与PI3K（磷脂酰肌醇-3激酶）［35-39］和MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）这两条信号通路的激活［40-43］。整合素αVβ3则是甲状腺激素非基因组功能的起始位点［28］。

几年前，研究者们发现THs和TRβ能够通过PI3K信号通路，影响基因的表达［35，37］。这个作用机制不依赖于TRβ与DNA和TREs的结合。THs和TRβ结合后，导致Akt/PKB磷酸化，从而激活PI3K信号通路。甲状腺激素应答基因ZAKI-4α就是通过PI3K信号通路激活的。例如，在人类皮肤成纤维细胞中，T3依赖于TRβ，诱导Akt/PKB的磷酸化，随后导致PI3K信号级联反应，最终诱发ZAKI-4α的表达［35］。当加入PI3K抑制剂后，T3诱导的磷酸化被封闭，随之ZAKI-4α的表达也被封闭。TRα也有类似于以上TRβ的作用。Hiroi等［36］发现TRα1与p85α协同作用，随之Akt/PKB磷酸化，激活下游的PI3K和内皮细胞一氧化氮合酶。Lei和其同事证明，在成年大鼠肺泡上皮细胞中，在Src激酶的作用下，T3激活PI3K/PKB信号通路，随后上调细胞膜上Na-K-ATPase的活性并使之嵌入细胞膜［37］。

甲状腺激素的非基因组功能除了参与PI3K信号通路外，还参与了MAPK信号通路。用适当浓度的T3对肺泡上皮细胞处理后，能够激活MAPK/ ERK1/2，紧接着激活细胞膜上的钠泵［40］。Lin等［41］显示在HeLa细胞中，缺乏甲状腺激素核受体的情况下，THs可以增强IFN-γ诱发的抗病毒活性。这需要THs激活MAPK这一信号级联反应并与IFN-γ激活的STAT1α通路相互作用。在鸡胚绒毛尿囊膜模型中，THs及其同系物二碘甲状腺丙酸（DITPA）能够刺激血管生成，而这同样依赖于ERK1/2信号［42］。四碘甲状腺醋酸（Tetrac）、细胞膜整合素的抑制剂、MAPK通路抑制剂都可以抑制DITPA诱导的血管再生［42］。在人类成骨样细胞中，T3和T4都可以激活ERK，最终导致DNA的合成和细胞增殖［43］。因此，THs及其同系物具备一个快速的非基因组功能。而且能够激活多个信号转导通路，具有累加效应。但是，甲状腺激素激活的不同信号通路之间是否存在联系，目前还不清楚。

T3和T4除了能够激活PI3K和MAPK外，还可以激活细胞内其他的信号转导级联反应。例如，THs可以不依赖TRs调节细胞膜上Na＋/H＋交换的活性［44］，调节依赖Ca2+活化的三磷酸腺苷酶的活性［45］，以及其他离子泵或通道的活性。

3.3 海洋无脊椎动物中甲状腺激素对下游基因的调控机制

随着近年来测序技术的快速发展，在海洋无脊椎动物，如海蠕虫（Capitella teleta）［18］、长牡蛎（C. gigas）［17］、文昌鱼（B. floridae）［16］、囊舌虫（Saccoglossus kowalevskii）、紫海胆（Strongylocentrotus purpuratus）、杂色鲍（Haliotis diversicolor）等中也相继发现存在甲状腺激素受体。

甲状腺激素受体（TRs）是一种DNA结合转录因子，属于配体依赖型核激素受体超家族。与其他核受体类似，TRs含有多个模块化功能域，由一条肽链构成［46，47］。TRs氨基酸序列中含有A—F 6个区，组成4个功能域，具有应答分子开关的作用，能与启动子邻近区域和配体结合位点结合，激活或者抑制基因的转录［48］。TRs分子中最重要的两个功能域分别是位于C区的DNA结合区（DNA binding domain，DBD）和位于E区的配体结合区（Ligand binding domain，LBD）。DBD功能域介导核受体与位于靶基因启动子区域的特异顺向重复序列——TREs

（Thyroid hormone response elements）结合，该区域处于TRs分子中心，氨基酸序列高度保守。而LBD区含有一个配体依赖性的转录激活域（AF2），是TRs与THs结合的部位，同时它还是与辅助抑制物（CoR）和辅助抑制物（CoA）发生相互作用的部位［49］。LBD的结构分析表明：配体结合引发剧烈的构象变化，从而促进辅阻遏物的降解和辅激活物的聚集［50，51］。不仅如此，LBD也涉及TRs同二聚体结合DNA的形成，且还参与TRs与受体家族其他成员的异源二聚化，特别是维甲酸类受体（Retinoid X receptors，RXRs）［49］。LBD功能域也是高度保守的，以充分保证选择型配体的识别［49］。

从图4中可以看出：在海洋无脊椎动物TR的氨基酸序列中，有两个区域的氨基酸序列具有很高的相似性，它们分别是位于分子中心与TREs结合的DBD功能域和与配体结合的LBD功能域；而且和以斑马鱼（Danio rerio）、人类（H. sapiens）为代表的脊椎动物TR的DBD和LBD也具有较高的相似性。这表明在进化过程中，TR的DBD和LBD功能域是高度保守的。相较于其他海洋无脊椎动物，长

牡蛎（C.gigas）的DBD功能域中多出一段“RLGHL DRSSGFLVLSEEAVLPRIEINVPAVMSFVTTNRLFKAN STT”氨基酸序列，这有可能是TR的不同亚型。由图4还发现，海洋无脊椎动物TR的DBD功能域中，其P-box区域和脊椎动物斑马鱼TR、人类TRβ在该区域的序列完全一致。P-box结构域决定TR与下游基因DNA的特异性结合，其氨基酸序列高度保守［52］。由此可知，海洋无脊椎动物TR对下游基因的调控机制可能与脊椎动物的TR类似，即海洋无脊椎动物TR通过与靶基因调控区相同的TREs序列结合，从而调控下游基因的表达。

图4 海洋无脊椎动物TR与斑马鱼TR、人类TRβ的DBD和LBD氨基酸序列多重比对

4 结语

海洋无脊椎动物中有内源性的甲状腺激素或其代谢物存在。其合成与分解的酶系也广泛存在各门类海洋无脊椎动物中。TR在进化中高度保守，这暗示在海洋无脊椎动物中甲状腺激素的作用机制与脊椎动物中的相类似。然而，海洋无脊椎动物甲状腺激素信号通路的研究尚处于初始阶段，研究内容也主要集中在个别几个目标基因的克隆和mRNA水平的表达研究上，其信号通路各组成分子间的相互作用关系尚无文献报道。而这正是信号通路研究中非常关键的内容，这需要大量蛋白水平的研究工作。目前海量的测序数据为研究海洋无脊椎动物甲状腺激素信号通路成员的作用和相互关系提供了极大方便。在此基础上可以利用重组蛋白、免疫共沉淀和酵母双杂交等技术来具体分析此通路成员的功能和

相互作用。从而更深入地了解海洋无脊椎动物中甲状腺激素信号通路分子的作用机制。目前，对海洋无脊椎动物甲状腺激素信号通路分子蛋白水平的研究尚属空白。因此，现阶段海洋无脊椎动物甲状腺激素信号通路只能通过借鉴脊椎动物等的研究成果进行类比和推导，其通路分子间的具体作用方式、在海洋无脊椎动物中的生物学功能都有待于进一步的研究。

［1］Legrand J. Effects of thyroid hormones on central nervous system development［DB/OL］//Neurobehavioral Teratology, Yanai J. Amsterdam：Elsevier, 1984：331-363.

［2］Bernal J. Thyroid hormones and brain development［J］.Vitam Horm, 2005, 71：95-122.

［3］Koibuchi N, Chin WW. Thyroid hormone action and brain development［J］. Trends Endocrinol Metab, 2000, 11：123-128.

［4］何煦芳, 曾婧.肥胖少年儿童血清瘦素和甲状腺素含量及骨龄的研究［J］.中国热带医学, 2008, 8（1）：26-27.

［5］Gilleron J, Nebout M, Scarabelli L, et al. A potential novel m echanism involving connexin 43 gap junction for control of sertoli cell proliferation by thyroid hormones［J］. J Cell Physiol, 2006, 209：153-161.

［6］Darras VM, Hume R, Visser TJ. Regulation of thyroid hormone metabolism during fetal development［J］. Mol Cell Endocrinol, 1999, 151：37-47.

［7］Nielsen C. Origin and evolution of animal life cycles［J］. Biol Rev Camb Philos Soc, 1998, 73：125-55.

［8］Shi YB. Amphibian metamorphosis：from morphology to molecular biology［M］. Wiley, New York：Wiley-Liss, 2000.

［9］De Jesus EG, Hirano T, InuiY. Changes in cortisol and thyroid hormone concentrations during early development and metamorphosis in the Japanese flounder［J］. Gen Comp Endocrinol, 1993, 82：369-376.

［10］Barrington EJW, Thorpe A. The identification of monoiodotyrosine, diiodotyrosine and thyroxine in extracts of the endostyle of the ascidian, Ciona intestinalis［J］. Proceed Roy Soc Ser B, 1965, 163：136-149.

［11］Patricolo E, Cammarata M, D’Agati P. Presence of thyroid hormones inascidian larvae and their involvement in metamorphosis［J］. J Exp Zool, 2001, 290：426-430.

［12］Heyland A, Price DA, Bodnarova-Buganova M, et al. Thyroid hormone metabolism and peroxidase function in two non-chordate animals［J］. J Exp Zool B Mol Dev Evol, 2006, 306：551-566.

［13］Czamocka B, Ruf J, Ferrand M, et al. Purification of the human thyroid peroxidase and its identification as the microsomal antigen involved in autoimmune thyroid diseases［J］. FEBS Lett, 1985, 190：147-152.

［14］Kimura S, Hong YS, Kotani T, et al. Structure of the human thyroid peroxidase gene：comparison and relationship to the human myeloperoxidase gene［J］. Biochemistry, 1989, 28：4481-4489.

［15］Kuiper GG, Kester MH, Peeters R, et al. Biochemical mechanisms of thyroid hormone deiodination［J］. Thyroid, 2005, 8（15）：787-798.

［16］Putnam NH, Butts T, Ferrier DE, et al. The amphioxus genome and the evolution of the chordate karyotype［J］. Nature, 2008, 453：1064-1071.

［17］Zhang GF, Fang XD, Guo XM, et al. The oyster genome reveals stress adaptation and complexity of shell formation［J］. Nature, 2012, 490：49-54.

［18］Simakov O, Marletaz F, Cho SJ, et al. Insights into bilaterian evolution from three spiralian genomes［J］. Nature, 2012, 11696：1-6.

［19］Bouzaffour M, Rampon C, Ramaugé M, et al. Implication of type 3 deiodinase induction in zebrafish fin regeneration［J］. General and Comparative Endocrinology, 2010, 168：88-94.

［20］Berry MJ, Banu L, Larsen PR. Type I iodothyronine deiodinase is a selenocysteine-containing enzyme［J］. Nature, 1991, 349：438-440.

［21］St Germain DL, Schwartzman RA, Croteau W, et al. A thyroid hormone-regulated gene in Xenopus laevis encodes a type III iodothyronine 5-deiodinase［J］. Proc Nail Acad Sci USA, 1994, 91：7767-7771.

［22］Davey JC, Becker KB, Schneider MJ, et al. Cloning of a cDNA for the type II iodothyronine deiodinase［J］. The Joural of Biological Chemistey, 1995, 270：26786 -26789.

［23］St Germain DL, Galton VA, Hernandez A. Minireview：defining the roles of iodothyronine deiodinases：current concepts and challenges［J］. Endocrinology, 2009, 150（3）：1097-1107.

［24］Davidson B, Swalla BJ. A molecular analysis of ascidian metamorp-

hosis reveals activation of an innate immune response［J］. Development, 2002, 129：4739-4751.

［25］Wu TT, Shi XW, Song LS, et al. An iodothyronine deiodinase from Chlamys farreri and its induced mRNA expression after LPS stimulation［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2012, 33：286-293.

［26］Arthur JR, Nicol F, Hutchinson AR, et al. The effects of selenium depletion and repletion on the metabolism of thyroid-hormones in the rat［J］. Journal of Inorganic Biochemistry, 1990, 39：101-108.

［27］Berry MJ, Grieco D, Taylor BA, et al. Physiological and genetic analyses of inbred mouse strains with a type-I iodothyronine 5［J］. Journal of Clinical Investigation, 1993, 92：1517-1528.

［28］Cheng SY, Leonard JL, Davis PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions［J］. Endocrine Reviews, 2010, 31（2）：139-170.

［29］Davis PJ, Leonard JL, Davis FB. Mechanisms of nongenomic actions of thyroid hormone［J］. Frontiers in Neuroendocrinology, 2008, 29：211-218.

［30］Harvey CB, Williams GR. Mechanism of thyroid hormone action［J］. Thyroid, 2004, 12（6）：441-446.

［31］Platereti M, Kress E, Mori JI, et al. Thyroid hormone receptor alphal directly controls transcription of the beta—catenin gene in intestinal epithelial ceils［J］. Mol Cell Biol, 2006, 26：3204-3214.

［32］Bassett JH, Harvey CB, Wiliams GR. Mechanisms of thyroid hormone receptor-specific nuclear and extra nuclear actions［J］. Mol Cell Endocrinol, 2003, 213：1-11.

［33］Weinberger C, Thompson CC, Ong ES, et al. The c-erb-A gene encodes a thyroid hormone receptor［J］. Nature, 1986, 324：641-646.

［34］Bergh JJ, Lin HY, Lansing L, et al. Integrin alphaVbeta3 contains a cell surface receptor site for thyroid hormone that is linked to activation of mitogen-activated protein kinase and induction of angiogenesis［J］. Endocrinology, 2005, 146：2864-2871.

［35］Cao X, Kambe F, Moeller LC, et al. Thyroid hormone induces rapid activation of Akt/protein kinase B-mammalian target of rapamycinp70S6K cascade through phosphatidylinositol 3-kinase in human fibroblasts［J］. Mol Endocrinol, 2005, 19：102-112.

［36］Hiroi Y, Kim HH, Ying H, et al. Rapid nongenomic actions of thyroid hormone［J］. Proc Natl Acacl Sci USA, 2006, 103：14104-14109.

［37］Lei J, Mariash CN, Ingbar DH. 3, 3, 5-Triiodo-L-thyronine up-regulation of Na, K-ATPase activity and cell surface expression in alveolar epithelial cells is Src kinase- and phosphoinositide 3-kinasedependent［J］. J Biol Chem, 2004, 279：47589 -47600.

［38］Liu R, Li Z, Bai S, et al. Mechanism of cancer cell adaptation to metabolic stress：proteomics identification of a novel thyroid hormone-mediated gastric carcinogenic signaling pathway［J］. Mol Cell Proteomics, 2009, 8：70-85.

［39］Moeller LC, Cao X, Dumitrescu AM, et al. Thyroid hormone mediated changes in gene expression can be initiated by cytosolic action of the thyroid hormone receptor beta through the phosphatidylinositol 3-kinase pathway［J］. Nucl Recept Signal, 2006, 4：10-20.

［40］Lei J, Mariash CN, Bhargava M, et al. T3 increases Na-K-ATPase activity via a MAPK/ERK1/2-dependent pathway in rat adult alveolar epithelial cells［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2008, 294：L749-L754.

［41］Lin HY, Davis FB, Gordinier JK, et al. Thyroid hormone induces activation of mitogen-activated protein kinase in cultured cells［J］. Am J Physiol Cell Physiol, 1999, 276：C1014-C1024.［42］Mousa SA, O’Connor L, Davis FB, et al. Proangiogenesis action of the thyroid hormone analog 3, 5-diiodothyropropionic acid（DITPA）is initiated at the cell surface and is integrin mediated［J］. Endocrinology, 2006, 147：1602-1607.

［43］Scarlett A, Parsons MP, Hanson PL, et al. Thyroid hormone stimulation of extracellular signal-regulated kinase and cell proliferation in human osteoblast-like cells is initiated at integrin alphaVbeta3［J］. J Endocrinol, 2008, 196：509-517.

［44］Incerpi S, Luly P, De Vito P, et al. Short-term effects of thyroid hormones on the Na/H antiport in L-6 myoblasts：high molecular specificity for 3, 3, 5-triiodo-L-thyronine［J］. Endocrinology, 1999, 140：683-689.

［45］Smith TJ, Davis FB, Davis PJ. Stereochemical requirements for the modulation by retinoic acid of thyroid hormone activation of Ca2+-ATPase and binding at the human erythrocyte membrane［J］. Biochem J, 1992, 284：583-587.

［46］Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily［J］. Science, 1988, 240：889-895.

［47］Ribeiro RC, Kushner PJ, Baxter JD. The nuclear hormone receptor gene superfamily［J］. Annu Rev Med, 1995, 46：443-453.

［48］Zhang J, Lazar MA. The mechanism of action of thyroid hormones［J］. Ann Rev Physiol, 2000, 62：439-466.

［49］Lonard DM, O’malley BW. Nuclear receptor coregulators：judges, juries, and executioners of cellular regulation［J］. Mol Cell, 2007, 27：691-700.

［50］Wagner RL, Apriletti JW, McGrath ME, et al. A structural role for hormone in the thyroid hormone receptor［J］. Nature, 1995, 378：690-697.

［51］Feng W, Ribeiro RC, Wagner RL, et al. Hormone-dependent coactivator binding to a hydrophobic cleft on nuclear receptors［J］. Science, 1998, 280：1747-1749.

［52］Wu WJ, Niles EG, LoVerde TP. Thyroid hormone receptor orthologues from invertebrate species with emphasis on Schistosoma mansoni［J］. BMC Evolutionary Biology, 2007, 7（150）：1-16.

（责任编辑 狄艳红）

Thyroid Hormone Signaling Pathway and Its Research Advance in Marine Invertebrate

Xu Jianbo Zhang Lili Wang Yilei Wang Guodong

（Fisheries College，Jimei University，Key Laboratory of Healthy Mariculture for the East China Sea，Ministry of Agriculture，Institute of Aquaculture Biotechnology，Jimei University，Xiamen 361021）

In vertebrates, thyroid hormones（THs）signaling pathway is essential for the animal’s growth, development and energy metabolism. In addition, it also involved in metamorphosis process of the amphibian and fish. In recent, increasing evidence supports the existence of signal molecules of THs signaling pathway in marine invertebrates, such as endogenous THs and thyroid hormone receptors（TRs）and so on. And, these signal molecules involved in the development and metamorphosis process of marine invertebrates. It suggests that the THs signaling pathway exists in marine invertebrates, and it shows similarity with the vertebrates. This paper aims at a summary of thyroid hormone signaling pathway and its research advance in marine invertebrate, so as to provide basic data for the study of biological function of THs signaling pathway in marine invertebrates.

Marine invertebrates Thyroid hormones Thyroid peroxidase Iodothyronine deiodinases Thyroid hormone receptors

2014-02-28

国家自然科学基金项目（41006105，41176152），福建省科技计划重点项目（2011N0022）

徐建波，男，硕士研究生，研究方向：水产动物功能基因和基因组学；E-mail：522052696@qq.com

王国栋，男，博士研究生，副教授，研究方向：水产动物功能基因和繁殖生物学；E-mail：gdwang@jmu.edu.cn