套细胞淋巴瘤导致的肾损害

陈　浩　曾彩虹

病例摘要

病史50岁男性，因“皮肤瘙痒、皮疹2年余，淋巴结肿大、尿检异常2年”于2013-12-04入院。

患者2011年6月始无明显诱因出现全身反复多发皮疹，伴明显瘙痒，未诊治。2011年11月底发现颈部、腋窝、腹股沟等多发淋巴结肿大，较大处约1 cm×1.5 cm，活动度可，部分轻度疼痛，当地医院就诊查尿常规隐血++，尿蛋白阴性，血清肌酐(SCr)86 μmol/L，其余结果不详，予抗感染治疗后复查尿隐血+++，蛋白阴性，SCr 79 μmol/L，淋巴结仍持续肿大。2012-09-12患者行颈部淋巴结穿刺活检，病理示“淋巴结炎”，予短期抗感染治疗。2013年8月体检发现尿蛋白阳性，SCr 117 μmol/L(参考值<97 μmol/L)，静脉滴注中成药(具体不详)5d复查肾功能无好转。2013-11-25查尿蛋白定量1.19 g/24h，尿沉渣红细胞计数(RBC)255万/ml(多形型)，白蛋白(Alb)44.2 g/L，球蛋白(Glo)44.3 g/L，SCr 131.7 μmol/L，血红蛋白(Hb)91 g/L。为进一步诊治收住院。病程中患者精神、饮食、睡眠正常，体重无明显变化，大便正常。

既往史、家族史无吸烟史，偶饮酒少许。家族史无特殊。

体格检查体温36.6℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压133/72 mmHg。神清，精神好，贫血貌，全身皮肤、巩膜无黄染，双侧颈部、颌下、颏下、腹股沟可触及多枚花生粒大小淋巴结，活动度好，无触痛；咽不红，双侧扁桃体Ⅱ度肿大。心、肺未见明显异常，肝、脾肋下未触及。双下肢及躯干散在点状皮肤色素沉着，双下肢无水肿。

实验室检查

尿液RBC 170万/ml(多形型)，尿白细胞0～1/HP，管型阴性；尿蛋白定量1.29 g/24h，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)17.7 U/(g·Cr)，视黄醇结合蛋白(RBP)1.9 mg/L，尿本周蛋白阴性，游离κ轻链152.62 mg/L，游离λ轻链139.39 mg/L，κ/λ比值1.09。

血常规白细胞4.6×109/L(中性粒细胞52.4%、淋巴细胞39.4%)，Hb 84 g/L，血小板129×109/L，C反应蛋白7.8 mg/L。

血生化Alb 39.6 g/L，Glo 38.5 g/L，谷丙转氨酶21 U/L，谷草转氨酶8 U/L，乳酸脱氢酶169 U/L；尿素氮9.45 mmol/L，SCr 129.95 μmol/L，尿酸390 μmol/L，胱抑素C 1.93 mg/L；总胆固醇3.47 mmol/L，三酰甘油0.95 mmol/L，钾4.12 mmol/L，钠142 mmol/L，氯109.0 mmol/L，总二氧化碳27.3 mmol/L，钙2.12 mmol/L，磷1.2 mmol/L，空腹血糖4.97 mmol/L糖化血红蛋白5.6%，铁7 μmol/L，未饱和铁结合力49 μmol/L，总铁结合力56.0 μmol/L。

免疫学免疫球蛋白IgG 23 g/L，IgA 4.29 g/L，IgM 3.36 g/L，链球菌溶血素“O”<25 IU/ml，类风湿因子<20 IU/ml；ANA 1：256、A-dsDNA阴性，ENA多肽谱阴性；CD4+767个/μl，CD8+272个/μl，CD20+485个/μl。乙肝二对半阴性。单特异性游离κ轻链173.15 mg/L、λ轻链80.15 mg/L；免疫固定电泳：κ型IgM单克隆免疫球蛋白条带；肿瘤标记物AFP、CEA、CA19-9、F-PSA、T-PSA、SCC均正常，CA125 39.90 IU/ml(参考值0～35.0 IU/ml)、IgG4 790.0 mg/L(参考值30～2010 mg/L)。

辅助检查

肾脏B超左肾：120 mm×53 mm×60 mm，右肾：117 mm×54 mm×59 mm，双肾轮廓规则，包膜连续完整，皮质回声稍增强，皮髓界限清楚，双肾内未见肾盂肾盏扩张。

胸部CT纵隔、两侧腋窝、摄片范围所见肝胃间隙及腹膜后多发大小不等淋巴结，不除外淋巴瘤。

腹部CT脾大，肠系膜、腹膜后及双侧腹股沟区多发淋巴结肿大，考虑淋巴瘤可能。

左颈部淋巴结活检淋巴组织增生明显，以B淋巴细胞异常增生为主。免疫组化标记结果示：增生的淋巴组织CD20(+++)，Pax-5(++)，CD21/35(++)，CD5(++)，CD10(灶性+)，CD4(+)，CD3(++)，CD43(++)，Mum-1(+)，周期蛋白1(Cyclin D1)(++)，CD23(++)，CD34(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，CD163(-)，Ki-67约25%(+)；结合临床病史和免疫组织化学标记结果，不排除淋巴组织异常增生性疾病(套细胞性淋巴瘤)(图1)。

图1　淋巴结活检

骨髓活检骨髓增生轻度减低伴数小片小B淋巴细胞浸润，免疫组化标记结果示：淋巴样细胞CD20(++)，CD79a(++)，CD43(+)，CD3(-)，CD23(+)，CD5(++)，CD10(-)，Cyclin D1(-)，MPO(-)，Ki-6 75%(+)；结合临床病史考虑套细胞淋巴瘤(MCL)侵犯骨髓(注：CD5、Cyclin D1、CD79a、CD43为MCL较具有特征性的免疫学标记)。

肾活检病理

光镜皮质肾组织1条。26个肾小球中11个球性废弃。余肾小球系膜区轻度增宽，系膜基质增多，毛细血管袢开放欠好，节段袢皱缩、囊腔相对扩大，偶见无肾小管的肾小球，见壁层上皮细胞增殖，囊壁增厚、分层。PASM-Masson：未见明确嗜复红物沉积。肾小管间质慢性病变中度，灶性肾小管萎缩、基膜增厚，管腔内较多蛋白管型，间质多处片状均一的单个核细胞聚集，其周肾小管毁损(图2)，散在浆细胞及偶见嗜酸性细胞浸润。小动脉内膜增厚。

图2　A：肾间质大量淋巴细胞浸润，见肾小球废弃及无肾小管的肾小球(HE,×100)；B：片状肾小管萎缩、基膜增厚(PAS,×200)

免疫荧光冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q、κ轻链、λ轻链均阴性。

免疫组化肾组织可见大量聚集的CD20+细胞，CD3+细胞散在表达于B细胞周围(图3)，CD68+细胞少量表达于其中，Cyclin D1+细胞散在分布于其中。

图3　A：肾间质大量CD20+细胞聚集；B：肾间质CD3+细胞散在分布于CD20+细胞周围(IH，×200)

电镜仅见肾小管间质组织，间质大量淋巴细胞浸润，大小不一，核不规则，胞质稀少。

小结:肾小球病变轻微、球性废弃(11/26)，间质片状B细胞浸润，结合淋巴结活检，考虑MCL侵犯肾脏。

最后诊断非霍奇金淋巴瘤(NHL)：套细胞型、Ⅳ期A组；MCL肾损害；CKD 3期。

随访患者确诊后即转入血液科治疗。近6月内行Hyper-CVAD(A、B方案间断进行)化疗共5次。第四次化疗结束后复查胸部CT提示纵隔、两侧腋窝小淋巴结较前明显缩小。第五次化疗结束后复查尿常规仅少量红细胞、尿蛋白阴性，Hb 96 g/L，尿素氮7.4 mmol/L，SCr 60 μmol/L。继续后续治疗。

讨　　论

临床病理特点及鉴别诊断中年男性患者，病程2年余，临床表现多系统损害，包括淋巴结、血液系统、皮肤和肾脏；最初肾脏受损为尿检异常，继之出现肾功能不全，肾活检组织学见间质片状分布的核深染、大小均一的单个核细胞浸润，免疫荧光染色无免疫球蛋白和补体沉积，电镜观察虽未见肾小球，但肾间质见大量大小不一、细胞核不规则、胞质稀少的淋巴细胞浸润，因此符合间质性肾炎的诊断。然而，间质性肾炎的病因众多，明确浸润细胞类型是确诊和鉴别间质性肾炎的关键，对此类患者进一步的免疫组化染色有重要价值。该患者肾组织免疫组化染色见大量CD20+细胞，多聚集于肾小球周围，CD3+和CD68+细胞散在表达于CD20+细胞周围，提示间质浸润细胞以B淋巴细胞为主。

间质性肾炎病因的常见的病因包括药物、过敏、感染、自身免疫以及血液系统肿瘤等[1]，应结合临床仔细寻找病因。

药物相关间质性肾炎该患者既往无用药史，起病后间断使用抗生素及中成药，但用药时间短且在发现尿检异常之后，而药物导致的急性间质性肾炎病变主要位于皮髓交界处，浸润细胞多为T细胞、单核细胞、巨噬细胞，可伴浆细胞、嗜酸性细胞及中性粒细胞及肾小管炎，常合并间质水肿，甚至出现肉芽肿样改变[1]，而本例患者弥漫B淋巴细胞浸润，且细胞分布范围广泛，未见浆细胞、嗜酸性细胞等其他细胞表型，因此病史及组织形态学均不支持药物导致急性间质性肾炎。

感染及过敏导致的间质性肾炎患者临床无发热、腰痛、尿路刺激等症状，各项实验室检查亦无全身性或泌尿系统感染依据。细菌感染所致间质性肾炎多见中性粒细胞浸润，病毒感染多见单核细胞浸润，汉坦病毒感染则表现为髓质区出血性间质性肾炎[1]，而本例患者无上述病理改变，因此不考虑感染导致的间质性肾炎。该患者病程中频发皮疹，但自诉无过敏史，发作皮疹前亦无可疑过敏性物质接触；而过敏性间质性肾炎多见嗜酸性细胞浸润，且肾组织仅观察到少量嗜酸性粒细胞浸润。

自身免疫性疾病和全身性疾病导致间质性肾炎该患者ANA阳性，但无系统性红斑狼疮、干燥综合征等疾病的诊断依据，肾组织中亦未见免疫球蛋白及补体在肾小球及间质血管的沉积，不支持自身免疫性间质性肾炎。还有一类特发性急性间质性肾炎，常合并眼色素膜炎，又称为肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征,临床无特异性病因，一般认为也是自身免疫性系统性疾病。此类疾病组织学常见间质水肿伴大量单核细胞及T淋巴细胞浸润，可见浆细胞、嗜酸性细胞及非坏死性肉芽肿形成[1]，与本例患者亦不符合。目前研究较多的IgG4相关的肾小管间质性肾炎，组织学浸润细胞以淋巴细胞及浆细胞为主，伴肾小管萎缩，电镜下肾小管基膜甚至肾间质、包囊壁均可有电子致密物沉积，免疫荧光可见毛细血管袢免疫球蛋白及补体沉积，最重要诊断标准即组织有IgG4+的浆细胞数目>10/HP及血IgG4升高；临床常合并自身免疫性胰腺炎、自身免疫性胆管炎、腹膜后纤维化等其他器官受累；而本例患者血清IgG4水平正常，肾组织浸润以淋巴细胞为主。综上所述该患者暂不支持药物、感染、过敏及自身免疫性系统性疾病等因素所致间质性肾炎。

血液系统肿瘤浸润是间质性肾炎的重要病因，大量B淋巴细胞浸润应考虑淋巴瘤可能。本例患者以皮肤瘙痒、皮疹起病，有持续无痛性淋巴结肿大及贫血，虽经抗感染治疗但淋巴结仍持续肿大，排除感染后应重点考虑淋巴瘤，通过行淋巴结及骨髓活检组织学和免疫组化检查，最终诊断为MCL，结合上述结果，考虑肾脏病变为MCL所致。

MCL肾损害淋巴瘤是一组以淋巴细胞在淋巴结或其他淋巴组织中异常增生为特征的恶性肿瘤。MCL占全部NHL的5%～10%。MCL多见于中老年男性，起病隐匿，进展迅速，既具有低度恶性淋巴瘤对化疗的不敏感性，又具有中高度恶性淋巴瘤的侵袭性[2]，并广泛累及结外器官(如肝、脾、骨髓、胃肠道等)，是远期生存率最低的淋巴瘤亚型。MCL光镜下淋巴结结构完全破坏，由形态单一的中、小B淋巴细胞呈套区、结节状或弥漫状生长，除上述经典型MCL外，还有母细胞型、小细胞型、单核细胞样型和多形性母细胞型等其他类型。MCL的确诊和其他所有淋巴瘤一样，除临床表现及组织病理学，还必须依赖免疫学表型及遗传学改变。MCL确诊的免疫表型指标以CD20+、CD5+和细胞Cyclin D1+，CD10-和CD23-为特征，部分患者存在CD79a+及CD43+。其中Cyclin D1阳性率可>90%，是MCL的标志。但仍有约7%的MCL患者Cyclin D1可能是阴性，此时可加做荧光原位杂交检测t(11∶ 14)染色体易位情况。MCL存在t(11∶ 14)(q13∶ q32)染色体易位导致Cyclin D1的过度表达。Cyclin D1是细胞在G1期进入S期的周期素依赖激素的重要调控因子，通过激活CdK4、CdK6等作用，促进DNA合成，加速细胞增殖。有研究认为Cyclin D1阴性表达患者预后要好于阳性表达患者[3]。

淋巴瘤可通过多种机制导致肾脏病变。肿瘤可直接影响肾脏，如肿瘤占位压迫泌尿道，引起肾后性急性肾损伤、压迫肾动脉引起缺血性急性肾损伤。肿瘤细胞也可直接浸润肾脏(如肾小球)，曾彩虹等[4]曾报道1例罕见的肾脏血管内大B细胞淋巴瘤，亦可侵犯肾间质。本例患者在肿瘤侵犯肾间质基础上，继而出现肾小球缺血皱缩及废弃。部分淋巴瘤可由于B淋巴细胞异常克隆增生，产生自身抗体，分泌冷球蛋白或M蛋白，或肿瘤相关抗原与免疫球蛋白形成免疫复合物，通过免疫反应引起肾脏疾病。本例患者多见肾小球缺血皱缩性改变，免疫荧光亦阴性，血检冷球蛋白正常，不考虑免疫反应介导。此外较常见的是治疗后肾脏病变，如溶瘤综合征、放疗致肾损害等。

文献报道淋巴瘤肾损害并不罕见，Argatoff等[4]报道一组淋巴瘤的尸检病例有1/3引起肾损害。不同类型淋巴瘤导致肾损害病理形态也不一样。霍奇金淋巴瘤肾损害较常见的病理形态学改变为微小病变[6]，一般认为与肿瘤导致细胞免疫功能紊乱有关。最常累及肾脏的NHL为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。NHL肾损害病理表现多样，包括膜增生样病变(MPGN)、新月体形成、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、淋巴瘤直接侵犯甚至原发于肾脏的淋巴瘤等。淋巴瘤的分类与病理改变并无对应关系，同一类型的NHL可能导致不同的病理改变；而不同类的淋巴瘤，亦可导致类似的病理改变。例如不同类型的淋巴瘤均可直接浸润肾间质导致间质性肾炎，李世军等[7]及Moulin等[8]报道的慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤肾损害以MPGN样改变居多。MCL肾损害文献报道罕见，均为个案报道。MCL肾损害病理表现与其他NHL肾损害类似，包括MPGN[9]、冷球蛋白血症[10]、FSGS[11]、肿瘤直接浸润导致间质性肾炎等[12，13]。

MCL侵犯肾小球以MPGN样改变多见，伴/不伴间质炎细胞浸润，根据MPGN表现及发生机制不同可分为冷球蛋白相关和非冷球蛋白相关[9，10]，亦有报道肾组织学改变出现FSGS样病变[11]。MCL间质浸润组织学见肾间质广泛淋巴细胞浸润，伴/不伴肾小球内细胞浸润，临床多表现为急性肾损伤，一般无肾病范围的蛋白尿，B超可见肾脏体积增大。Davies等[12]报道一例MCL患者，肾活检提示肾小球和肾小管正常，间质见小淋巴样细胞弥漫浸润，临床表现为尿检异常、肾功能不全及单克隆免疫球蛋白IgG-κ沉积，前期予苯丁酸氮芥+地塞米松化疗和放疗4年效果良好，复发后改为激素+沙利度胺化疗曾有所缓解，但随后病情加重，出现骨髓衰竭死亡。Colok等[13]曾报道一例MCL肾损害患者，肾活检示肾小球和肾血管较轻，仅有个别球周纤维化，肾间质见大量炎细胞浸润，临床表现为慢性病变基础上的急性肾损伤，经间断血透及化疗后SCr由482.7 μmol/L降至185.6 μmol/L，但后续并未降至正常。本例患者肾活检组织学与上述文献报道有相似之处，亦为MCL侵犯肾间质，化疗效果明显，长期预后仍有待观察。

本例诊断的经验体会淋巴瘤具有结外发生率高、多中心起源以及跳跃式分布的特点，典型临床表现不明原因持续发热、无痛性淋巴结肿大。但更多患者临床表现症状常常不典型、多样化，易导致误诊和漏诊，许多患者往往因结外表现首次就诊于皮肤科、消化科等科室。淋巴瘤肾脏累及发生率低，临床表现也不特异，更容易被漏诊。陈强等[14]曾报道一例T细胞淋巴瘤患者，第一次颈部淋巴结活检见淋巴细胞非特异性增生，第二次颈部淋巴结活检方才发现淋巴结结构破坏，副皮质区、窦组织细胞增生及异型细胞，结合免疫组化染色，最终诊断为T细胞淋巴瘤。李世军等[7]认为，肾脏疾病患者出现与肾功能不符的造血系统损害、皮肤粘膜损害、淋巴结肿大、肾功能损害情况下肾脏体积增大以及肾组织中灶性聚集的淋巴细胞浸润等情况时，应注意排除NHL。

患者2年多前即开始出现皮肤瘙痒、皮疹、淋巴结肿大及尿检异常等表现，第一次淋巴结活检考虑“淋巴结炎”，经抗感染治疗无效。经本次住院行淋巴结活检、骨髓活检及肾活检方才确诊。提示临床医师应提高对淋巴瘤的认识，抓住各项可疑线索，必要时重复淋巴结、骨髓等组织活检，避免误诊和漏诊。

小结:MCL肾损害并非罕见，可直接浸润肾间质或表现MPGN。此类病例肾脏受损临床表现无特异性，以尿检异常、急性肾损伤等表现居多，常有贫血、淋巴结肿大、脾大及皮疹等肾外表现。临床遇到肾脏疾病患者合并造血系统损害、淋巴结及肝脾肿大、皮肤损害等表现时需警惕淋巴瘤的可能，并积极行肾活检、淋巴结活检等协助诊断，必要时可重复上述检查，有助早期诊治，避免误诊和漏诊。

1张馨，刘志红.急性间质性肾炎∥黎磊石，刘志红.中国肾脏病学.北京：人民军医出版社,2008：1095-1111.

2Vose JM.Mantle cell lymphoma:2013 Update on diagnosis,risk-stratification,and clinical management.Am J Hematol,2013,88(12):1082-1088.

3Falini B,Bigerna B,Pasqualucci L,et al.Distinctive expression pattern of the BCL-6 protein in nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease.Blood,1996,87(2):465-471.

4曾彩虹,徐峰,张明超,等.肾脏血管内大B细胞淋巴瘤.肾脏病与透析肾移植杂志,2010,19(5):489-493.

5Argatoff LH,Connors JM,Klasa RJ,et al.Mantle cell lymphoma:a clinicopathologic study of 80 cases.Blood,1997,89(6):2067-2078.

6Ronco PM.Paraneoplastic glomerulopathies:new insights into an old entity.Kidney Int,1999,56(1):355-377.

7李世军,陈惠萍,陈樱花,等.非霍奇金淋巴瘤相关肾损害.肾脏病与透析肾移植杂志,2013,22(5):526-534.

8Moulin B,Ronco PM,Mougenot B,et al.Glomerulonephritis in chronic lymphocytic leukemia and related B-cell lymphomas.Kidney Int,1992,42(1):127-135.

9Chu JR,Dierksen JE,Glass WF,et al.Association of membranoproliferative glomerulonephritis with mantle cell lymphoma.BMJ Case Rep,2013.

10 Lubas A,Mróz A,Smoszna J,et al.Membranoproliferative glomerulonephritis,mantle cell lymphoma infiltration,and acute kidney injury.Int Urol Nephrol,2013,45(5):1489-1494.

11 Wong CF,Mohteshamzadeh M,Arsalanizadeh B,et al.Successful treatment of focal segmental glomerulosclerosis in association with mantle cell lymphoma.Ren Fail,2007,29(3):363-366.

12 Davies J,Healey DA,Wood KM,et al.Acute renal failure due to mantle cell lymphoma--a case report and discussion of the literature.Clin Nephrol,2007,67(6):394-396.

13 Colak N,Dede F,Canbakan B,et al.Acute tubulo-interstitial nephritis associated with mantle cell lymphoma presented as acute renal failure.Nephrology (Carlton),2007,12(1):107-108.

14 陈强,胡伟新.T细胞性淋巴瘤伴肾脏损害.肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10(4):389-392.