糖化血红蛋白A1c水平与冠心病的相关性研究进展

王婧，汤成春

(1.东南大学临床医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 心内科，江苏 南京 210009)

冠状动脉性心脏病(coronary heart disease，CHD，简称冠心病)，是指冠状动脉(冠脉)痉挛、狭窄或阻塞，导致心肌缺血缺氧而引起的心脏疾病。CHD是人类的首要死亡原因。早期认为CHD主要影响高收入国家，而如今CHD在中-低收入国家引起的死亡和残疾正逐渐增加；且与高收入国家的“升-降”曲线不同，中-低收入国家CHD发病率曲线呈“上升”或“平坦”型[1]。糖尿病(diabetes mellitus，DM)被认为是CHD的等危征，是CHD发病和死亡的主要危险因素，DM患者发生CHD的风险比普通人群高2～4倍[2]。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，GHb)是血红蛋白与血液中的糖发生不可逆性结合的产物，其中60%～70%的GHb为A1c型(HbA1c)，该型浓度相对稳定，可以反映患者检测之前2～3个月内的血糖平均水平，是血糖水平的重要监测指标[2]。探讨GHb与CHD之间的关系对CHD与DM的临床诊治均具有重要的意义。

1 糖代谢异常与CHD

临床上，糖代谢状态可分为：(1) 确诊DM:两次口服葡萄糖耐量(OGTT)试验结果都出现,空腹血糖水平≥7.0 mmol·L-1，或葡萄糖负荷后2 h血糖水平≥11.1 mmol·L-1；(2) 空腹血糖受损(IFG):OGTT试验示,6.1 mmol·L-1≤空腹血糖水平<7.0 mmol·L-1，且负荷后2 h血糖水平<7.8 mmol·L-1；(3) 糖耐量减低(IGT):OGTT试验示，空腹血糖水平<7.0 mmol·L-1，并且7.8 mmol·L-1≤负荷后2 h血糖水平<11.1 mmol·L-1；(4) 糖代谢正常:OGTT试验示，空腹血糖水平<6.1 mmol·L-1，并且负荷后2 h血糖水平<7.8 mmol·L-1[3]。糖代谢异常的状态主要包括确诊的DM、IFG及IGT。

高血糖、血脂紊乱、高胰岛素和凝血功能障碍是糖代谢异常患者主要的病理生理学表现。高血糖可通过产生糖基化终产物(AGEs)、增加多羟基化合物和活化蛋白激酶C等促进血管的病变，而血管病变是糖代谢异常最显著的病理表现；大量流行病学方面的研究表明，餐后高血糖是心血管疾病(CVD)的独立危险因子并可增加患者的死亡风险[4]。高脂血症主要表现为有益的高密度脂蛋白减少，而有害的低密度脂蛋白、载脂蛋白B等血脂成分增多，从而促进粥样斑块的形成。高胰岛素(即发生胰岛素抵抗)可导致血管内皮生成的一氧化氮(NO)减少，从而减弱血管扩张并促进血管内皮细胞增生，使血管病变的危险性增高。此外，DM患者的凝血功能也常存在异常，其血小板处于活化状态，产生大量血栓素A2且易于聚集；凝血功能异常还包括凝血酶、血管性假血友病因子、D-二聚体、纤维蛋白原和Ⅶ因子等促凝因子明显升高。糖代谢异常通过上述4个方面机制促进CHD的发生和发展[5]。

2004年欧洲心脏调查研究显示，4 196名因心血管事件就诊的患者中31%已明确诊断DM，在未诊断DM的患者中，因急性心血管事件就诊的患者中有36%诊断IGT，22%为新诊断DM；因稳定性心血管事件就诊的患者中有37%存在IGT，14%为新诊断DM[6]。住院DM患者75%是因CVD入院；DM患者急性心肌梗死(AMI)后的死亡风险比正常人高50%[7]。包括年轻人在内的DM患者的斑块负荷更重，累及的血管更多[8-9]。在DM，特别是女性患者中，AMI后充血性心力衰竭更常见且进展更快[10]。在20世纪90年代，包括DM干预实验、威斯康辛糖尿病视网膜病变流行病学研究、Framingham研究、San Antonio心脏研究以及一系列芬兰Kuusito团队所做的研究均显示，HbA1c或空腹血糖升高者CVD风险升高2～4倍[11-12]。慕尼黑全科医生项目进一步支持了血糖和CVD间的联系[13]。新兴危险因素协作组近期分析了102个研究DM患者CVD风险的前瞻性实验(包含了698 782名受试者)发现，高血糖独立于其他危险因素，导致CVD风险上升近2倍[14]。

2 HbA1c与高血糖

GHb是红细胞中的血红蛋白与血液中的葡萄糖发生不可逆性反应的结合产物，其形成过程缓慢，因此它的水平不受血糖波动的影响。GHb分为HbA1a1、HbA1a2、HbA1b及HbA1c，HbA1c占其中的60%～70%，其结构较稳定，在红细胞中不断积累，因此含量与血液中的葡萄糖含量成正比，并受红细胞寿命影响[15]。HbA1c的检测值可以反映被检者近2～3个月内的平均血糖水平，是血糖监测的金标准[16]。2011美国DM协会(ADA)公布的DM诊疗指南明确显示：通过被美国国家糖化血红蛋白标准化计划(NGSP)认可或符合DM控制与并发症实验要求的检测方法检测出的HbA1c，是DM诊断的独立标准，并推荐将HbA1c值>6.5%作为诊断成年人DM的标准之一[17]。

3 HbA1c检验方法及影响因素

目前HbA1c实验室检验的方法较多，但依据检验原理主要分为以下两种：一是依据HbA1c上糖化基团的特点进行检查分离，包括免疫法、酶法及亲和层析法等；二是依据HbA1c与非HbA1c所带电荷不同进行检测分离，包括离子交换层析、电泳及等电聚焦等[18]。如此众多的检测方法不利于HbA1c检测的统一和结果比较，因此美国NGSP对HbA1c的检测进行了标准化，通过建立实验室联网向合格的实验室和厂家颁发证书，使得美国大部分HbA1c的检测都达到标准化。在这一方面，中国的HbA1c检测要落后许多，但是大部分的三甲以上综合医院均采用高效液相色谱法[19]，这使得HbA1c的检测结果在一定程度上具有可比性。根据GHb的形成原理可以发现，GHb的值除受血糖水平影响外，还受血红蛋白量及红细胞寿命的影响，引起血红蛋白减少或缩短红细胞寿命的疾病，例如肾脏疾病、溶血性贫血、缺铁性贫血等都会影响GHb的检测值，此时HbA1c的测得值就不能反映真实的血糖水平[20]。

4 HbA1c与CHD

4.1 HbA1c与冠脉病变的病理生理

DM患者体内的AGEs较正常人增多，而HbA1c属于AGEs重要的一种。内皮素是广泛存在于血管内皮细胞的活性因子，可以通过作用于内皮素受体，促进血管收缩，而AGEs可以增加内皮素活性，从而促进血管收缩；同时，AGEs增多可以使核转录因子κb(NF-κb)和核转录因子活化蛋白-1的活性增加，促使黏附因子、趋化因子的基因表达上升，产量增加，从而促进淋巴细胞、单核细胞在趋化作用下转移进入血管壁内，吞噬氧化低密度脂蛋白-C形成泡沫细胞，最终导致粥样斑块的形成[21]。一项针对老年人HbA1c水平与颈动脉内膜-中层厚度的研究[22]显示，相对健康的中老年人，HbA1c水平升高是颈动脉粥样硬化的独立危险因素之一。此外，内皮细胞产生的NO及前列环素可以抑制血小板聚集，从而抑制血栓形成；而AGEs可导致内皮细胞产生的NO及前列环素减少，对血栓形成的抑制减弱[23]。HbA1c水平升高可以导致血红蛋白与氧的亲和力上升，2，3-二磷酸甘油合成减少，两者均导致氧分子不易从血红蛋白上解离，从而加重心肌缺血缺氧；此外，微循环中红细胞在缺氧环境下释放氧量会增加作为对缺氧的代偿，而HbA1c升高会抑制这种代偿作用[24]。

4.2 HbA1c与冠脉病变程度

Corpus等[25]的研究证实，HbA1c在6%～7%时，非DM的CHD患者冠脉血运重建率明显升高。血浆HbA1c水平与冠脉病变的严重程度呈正相关，并且对行经皮冠脉介入治疗的非DM的CHD患者的预后有预测价值[26]。陈汉阳等[27]研究发现，合并2型DM的CHD患者总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、血尿酸等的升高与血HbA1c的升高呈正相关，并使得这类患者的冠脉病变更加复杂。国内范泉等[28]收集了97例CHD患者，根据患者的冠脉造影结果计算Gensini积分，以该积分作为冠脉病变程度的评价指标，分析该积分与HbA1c的关系，结果显示，在排除了年龄、性别、体重、吸烟等危险因素的影响后，HbA1c与Gensini积分呈正相关。

4.3 HbA1c与CHD的发病及预后

Adams等[29]收集了4 060例受试者，研究新发CVD与HbA1c水平之间的联系，该研究排除了其他危险因素的影响并跟踪随访了3.5年，最终得出结论：HbA1c水平的升高与非DM患者发生CVD有关。Hadjadj等[30]研究了糖代谢状况与AMI预后之间的关系，结果发现AMI患者的预后与急性及慢性长期的糖代谢异常有关，AMI患者的HbA1c水平和入院时的血糖是患者远期死亡率的预测因子。瑞典学者[31]研究了305例AMI患者以证实HbA1c对AMI预后评估的价值，受试者入院时分别测定皮质醇、血糖及HbA1c，跟踪随访5.5年，终点为非致死性心肌梗死或死亡，结果显示入院时皮质醇及HbA1c水平可以预测非DM的AMI患者5.5年非致死性心肌梗死的发生率。Rasoul等[32]测定了504例ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)患者的入院血糖及HbA1c水平，并随访患者30 d生存率，发现入院时血糖与HbA1c水平是STEMI患者30 d生存率的重要预测因子。近期Salvin等[14]的一项非DM患者的研究支持HbA1c与CVD风险相关。Rancho Bernardo研究、Framingham研究、夏威夷心脏研究及英国区域性心脏调查也发现了相似的结果[11]。在社区动脉粥样硬化危险性研究中，Selvin等[33-34]报道了DM患者不论血糖状态如何，其HbA1c与CVD、中风及周围性血管疾病间都有持续性关联。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)[35-36]发现,HbA1c每上升1%，CVD的风险就上升11%。近期一项来自瑞典国家DM注册的报道显示，HbA1c值较高时CHD、CVD风险及总体死亡率明显增高；而HbA1c较低时即使DM病程较长，这些风险也没有增高趋势；HbA1c在6.5%的患者风险最低，而高风险见于HbA1c在8%～9%者[37-38]。

上述研究均证实了高HbA1c值可以增加CHD的发病率并对其预后产生不良影响，那么是否HbA1c值越低越好？糖尿病心血管风险行动研究(ACORRD研究)[39-42]选择了10 251例2型DM患者，以非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管源性死亡为复合终点，比较强化降糖组及标准降糖组的预后，该研究在随访至5年时发现强化降糖组的全因死亡风险较标准降糖组明显升高，因而该试验被叫停；但有趣的是，该试验的一项亚组分析表明HbA1c与死亡风险的关系与分组有关，在强化降糖组HbA1c在6%～9%之间时死亡风险呈直线上升，而在标准降糖组则呈“U”，风险最低点在7%～8%之间。Parry及其同事评估了血糖控制(以多重HbA1c测量反映)是否与2型DM患者心衰相关，以及血糖控制是否能预测心衰发展的时间，他们使用了苏格兰泰赛德糖尿病基因统计研究(GoDARTS研究)中的DM人口(n=8 890)，在2013年ACC会议上Parry公布了其研究结果，即强化血糖控制即将HbA1c降低至6%以下，可能增加DM患者心衰风险，此风险与宽松血糖控制(HbA1c>7%)患者相似，宽松血糖控制和强化血糖控制使心衰风险增加一倍以上[43]。上述两项研究提示,过低的血糖及HbA1c值反而对患者产生不良影响，强调将HbA1c值控制在一个恰当值是需要的。而糖尿病及心血管病行动研究(ADVANCE研究)[44]却得出不一致的结论，该研究共收集了11 140例2型DM患者，随访追踪5年，以大血管事件(心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)及微血管事件(新发或加重的视网膜或神经病变)为研究终点，研究发现严重低血糖、治疗分组及年死亡率之间没有统计学关系，虽然严格控制组严重低血糖发生率高，但心血管终点事件的发生率并无明显增高。HbA1c过低是否对CHD的发病和预后产生不良影响还需更多的临床研究来证实。

5 结 语

糖代谢异常是CHD的独立危险因子，而HbA1c水平不仅是反映血糖水平的金标准，更与CHD的发生、冠脉病变的严重程度密切相关，并能预测CHD患者的长期预后。目前的研究已经证实，HbA1c水平越高CHD及死亡风险越大，但过低的HbA1c对CHD预后的影响还需更多的研究来证实。

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