吉西他滨联合奥沙利铂方案二线治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的临床观察

马进标

(安徽省宿州市第一人民医院血液肿瘤科，安徽宿州 234000)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是我国成人淋巴瘤中最常见侵袭性淋巴瘤，占成人非霍奇金淋巴瘤50%以上，临床表现为高度侵袭性，老年患者预后更差。CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)/RCHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松+美罗华)方案是治疗晚期DLBCL的经典方案，但老年DLBCL患者一线CHOP方案治疗失败后，因合并基础疾病多、疾病进展快、治疗选择相对较少等特点成为临床工作中的难点。本文观察了我院2010年12月—2013年12月25例接受吉西他滨联合奥沙利铂二线治疗老年DLBCL患者，现将有效性与安全性报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 25例均为住院患者，年龄65～78岁，中位年龄71岁，男18例，女7例。所有患者均经病理证实为弥漫大B细胞淋巴瘤，常规行骨髓细胞学检查和胸腹盆腔CT扫描进行临床分期，均至少有1个可测量的靶病灶，25例患者中Ann-Arbor临床分期Ⅱ期4例，Ⅲ期14例，Ⅳ期7例;4例患者证实有骨髓侵犯。25例患者中既往一线使用CHOP方案19例，COP方案6例，且化疗至少2个周期以上病灶评价疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)，或治疗缓解后半年内复发，均经CT影像学复查证实一线治疗后疾病进展。所有患者Karnofsky评分＞60分，排除化疗禁忌，预计生存期3个月以上，所有患者在接受吉西他滨联合奥沙利铂(GOX)方案治疗期间没有接受放疗、靶向药物、生物治疗等其他抗肿瘤治疗。

1.2 治疗方法 吉西他滨1 000 mg·m-2，溶于100 mL生理盐水，第1，8天静脉滴注0.5 h，奥沙利铂135 mg·m-2，溶于500 mL 5%葡萄糖水，第1天静脉滴注2 h治疗，每28 d重复。每次化疗前30 min予以5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、胃复安常规预防呕吐。治疗期间进行不良反应评估，复查血常规、肝肾功能正常后开始化疗。每治疗2个周期后评价疗效，对于完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)患者继续化疗直至疾病进展。

1.3 疗效及不良反应评价 按RECIST1.1标准评价近期疗效，分为完全缓解CR，部分缓解PR，疾病稳定SD，疾病进展PD，对于2个周期治疗后达到CR、PR的患者在首次评价4 w后行CT检查确认。治疗前和治疗后每周行血、尿常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)及心电图检查，根据美国国家癌症研究所不良反应事件常用术语评定标准(CTCAE)3.0版评价近期毒副反应，分为0～Ⅴ°。

2 结果

2.1 近期疗效 25例患者中有3例患者在第1次治疗后，因严重骨髓抑制致Ⅴ°血小板下降放弃继续使用，但未出现治疗相关死亡。其余患者均接受了至少2个周期化疗并行疗效评价，累计总化疗次数76个周期，平均每位患者化疗3个周期，最多者接受6个周期化疗，22例可评价病例中CR患者2例，PR 4例，SD 7例 ，有效率59%。

2.2 毒副反应 骨髓抑制是该方案治疗DLBCL的最常见毒副反应和剂量限制性毒性，累计发生率高达72%(18/25)，其中Ⅰ°～Ⅳ°骨髓抑制率分别为16%(4/25)，20%(5/25)，16%(4/25)，20%(5/25)。发生Ⅲ°骨髓毒性的4例患者中3例为血小板下降，1例为白细胞下降，而在发生Ⅳ°骨髓抑制的5例患者中4例为白细胞下降，仅1例为血小板下降。胃肠道反应总发生率为44%(11/25)，其中Ⅲ°～Ⅳ°发生率12%(3/25)。本组观察患者中4例合并有乙肝感染，均口服抗病毒药物并在治疗期间检测HBV-DNA拷贝数在正常范围内，该方案治疗过程中肝功能谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)升高发生率达36%(9/25)，无Ⅲ°～Ⅳ°肝功能异常，经护肝治疗后均可恢复。Ⅰ°～Ⅱ°外周神经毒性发生率12%(3/25)，所有治疗患者无化疗相关死亡。

3 讨论

淋巴瘤是一组血液系统常见肿瘤，在我国，弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的侵袭性淋巴瘤类型，化疗是晚期DLBCL主要的治疗方法，CHOP方案是传统治疗非霍奇金淋巴癌(NHL)的标准方案，但在一线治疗中仍有近50%的患者对CHOP方案原发耐药或用后复发，此部分患者预后较差［1］。高龄本身作为DLBCL预后不良因素，且老年患者化疗耐受性差，合并疾病多，重要器官功能储备差，对多药联合、或增加药物剂量强度的挽救方案，有时可因严重毒性而危及生命，是基层医院临床诊疗中的难题［2］。临床需要寻找毒副作用相对较轻、简单易行、疗效好、经济的方案作为复发或难治性DLBCL的挽救方案。

吉西他滨是近年较广泛应用于实体瘤的抗肿瘤新药，其为阿糖胞苷新一代的嘧啶类似物，通过干扰细胞DNA的合成与修复达到抑制肿瘤细胞生长、诱导调亡的作用［3-4］，在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等实体瘤治疗中效果明确［5-7］。1988年Bemell等［8］用盐酸吉西他滨单药治疗3例难治性非霍奇金淋巴瘤，化疗1～2周期后，有1例完全缓解，2例部分缓解并稳定2～3个月，提示盐酸吉西他滨在难治性非霍奇金淋巴瘤治疗中的前景值得关注［9-10］。目前已有报道GOX方案、或联合利妥昔单抗、地塞米松等药物用于复发或难治的DLBCL的治疗，疗效得到广泛的认同，但对于老年DLBCL患者使用该方案的有效性与安全性目前尚未见研究报道。

本研究中22例可评价病例的疾病控制率(CR+PR+SD)高达59%，且有CR患者2例，均为Ann-Arbor临床分期Ⅲ期的患者，考虑到本研究观察人群分期晚，且一线治疗失败的老年患者，结果提示该方案治疗老年DLBCL有较高的疾病控制率。在入组患者中有4例使用CHOP方案一线治疗SD患者因不能耐受治疗副作用而使用该二线治疗方案取得了1例CR、2例PR的效果，提示GOX方案有潜在的一线治疗地位，但需要进一步观察和总结。

骨髓抑制是该方案治疗DLBCL的最常见毒副反应和剂量限制性毒性，累计发生率高达72%(18/25)，其中Ⅳ°骨髓抑制发生率20%(5/25)，尤其是血小板下降往往成为该方案治疗失败的重要原因，临床工作中发现对于既往接受过化疗次数较多、曾行造血部位骨骼局部放疗、ECOG评分偏低，高龄患者使用该方案需密切监测血常规，尤其对于曾有3度以上骨髓抑制的患者可予以粒细胞集落刺激因子支持，对于Ⅰ°～Ⅲ°血小板下降患者，予以中药复方皂矾丸、血美安胶囊等升血小板治疗，Ⅳ°血小板下降患者予以输注血小板、TPO、IL-11等治疗，在后继治疗中将吉西他滨减量，本研究中观察的25例患者中无1例治疗相关死亡。本组观察患者均常规检查乙肝五项，发现其中16%(4/25)合并有乙肝感染，所有患者均口服抗病毒药物并在治疗期间检测HBVDNA拷贝数始终在正常范围内，治疗过程中发现肝功能ALT、AST升高发生率达36%(9/25)，无Ⅲ°～Ⅳ°肝功能异常，经护肝治疗后均可恢复。Ⅰ°～Ⅱ°外周神经毒性发生率12%(3/25)。该方案的消化道反应较轻，恶心、食欲下降多见，呕吐患者较少，通常口服小剂量甲地孕酮即可改善。

吉西他滨联合奥沙利铂二线治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者，疾病缓解率较高，近期疗效满意，毒副作用可控，患者耐受性好，操作简单，治疗费用较低，值得今后进一步深入研究和推广使用，但其远期疗效尚待进一步观察。

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