先兆子痫中24 h尿蛋白定量对甲状腺激素水平的影响

周佳任，杜鹃，乔宠，尚涛，马冰

（中国医科大学1.附属盛京医院妇产科，沈阳110004；2.附属第一医院临床流行病学室，沈阳110001）

先兆子痫中24 h尿蛋白定量对甲状腺激素水平的影响

周佳任1，杜鹃1，乔宠1，尚涛1，马冰2

（中国医科大学1.附属盛京医院妇产科，沈阳110004；2.附属第一医院临床流行病学室，沈阳110001）

目的探讨先兆子痫中24 h尿蛋白定量对甲状腺激素水平的影响，阐明重度尿蛋白对先兆子痫伴发甲状腺功能减退的影响。方法选择先兆子痫患者166例，按其24 h尿蛋白定量检测结果分为尿蛋白轻度组（2.0～4.9 g/d，简称为轻度组）、尿蛋白中度组（5～10 g/d，简称为中度组）和尿蛋白重度组（＞10 g/d，简称为重度组）。随机抽取同期孕周、年龄匹配的血压正常、尿常规蛋白阴性、无产科合并症的健康孕妇268例为正常对照组。采用化学发光微粒免疫分析技术测定促甲状腺激素（TSH）、血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）和血清游离甲状腺素（FT4）水平，采用化学发光法测定甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb），采用免疫比浊法检测24 h尿蛋白定量。结果轻度组、中度组、重度组3组与正常对照组比较，重度组与轻度组比较，TSH水平均明显升高（P＜0.01），FT4及FT3水平均明显降低（P＜0.01或0.05）。重度组与中度组比较，FT4水平明显降低（P＜0.05）。轻度组与中度组比较，TPOAb阳性率明显升高（OR=9.8，P＜0.05），TGAb阳性率无明显变化（P＞0.05）。重度组与轻度组、正常对照组比较，亚临床甲减发生率和临床甲减发生率均显著升高（分别为OR=2.5，P＜0.05；OR=9.0，P＜0.05和OR=8.0，P＜0.01；OR=43.4，P＜0.01）。结论先兆子痫患者中24 h尿蛋白定量影响甲状腺激素水平，TSH水平随尿蛋白定量增加而升高，FT4随尿蛋白定量的增加而降低。TPOAb阳性对24 h尿蛋白定量有影响。先兆子痫患者甲状腺功能减退发生率随24 h尿蛋白定量的增加而增加。尿蛋白是先兆子痫患者发生甲状腺功能减退的危险因素，应重视先兆子痫患者24 h尿蛋白定量的反复监测。

先兆子痫；甲状腺功能减退；甲状腺激素；24 h尿蛋白定量

先兆子痫的特征是高血压和蛋白尿，并以尿蛋白的出现和定量作为评估患者肾脏受累情况及判断病情轻重的指标之一。先兆子痫常伴有甲状腺功能减退［1～3］。有研究［4，5］报道肾病患者因甲状腺激素和甲状腺素结合球蛋白经尿液丢失而引起临床甲减和亚临床甲减。甲状腺激素减少直接影响全身血流动力学，其引起的低代谢和心血管负性效应可改变肾脏结构，发生肾血流量减少及肾小球滤过率降低［6］，加重肾功能损伤和增加尿蛋白丢失，如此恶性循环。目前很少有研究系统评价先兆子痫中尿蛋白定量对甲状腺激素水平的影响，因此本研究探讨了尿蛋白定量对甲状腺功能减退发生率的影响。

1 材料与方法

1.1 资料来源及分组

选择2011年5月至2013年3月于我院妇产科住院并分娩的孕妇434例，其中先兆子痫患者166例，孕周为22周+4～38周+4，年龄为20～45岁，均无既往甲状腺疾病、肾病和慢性高血压病史。按24 h尿蛋白定量检测结果分为尿蛋白轻度组（2.0～4.9 g/d，简称为轻度组）、尿蛋白中度组（5～10 g/d，简称为中度组）和尿蛋白重度组（＞10 g/d，简称为重度组）。随机抽取同期孕周、年龄匹配的血压正常、尿常规蛋白阴性、无产科合并症的健康孕妇268例为正常对照组。

1.2 研究方法

孕妇入院充分知情告知后立即抽取空腹肘静脉非抗凝血3 mL并分离血清，采用雅培公司的Abbott Architect I2000（简称雅培试剂）检测。采用化学发光微粒免疫分析技术测定促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4），采用化学发光法测定甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）。批内、批间变异系数均小于4%。24 h尿蛋白定量采用免疫比浊法检测。

1.3 诊断标准

甲状腺功能异常：根据美国临床生化研究院标准［7］确定妊娠中晚期孕妇甲状腺功能正常范围参考值。（1）孕妇例数＞120例；（2）排除TPOAb、TGAb阳性；（3）排除有甲状腺疾病史和家族史者；（4）排除可见或者可以触及的甲状腺肿；（5）排除服用药物（雌激素类除外）的健康孕妇。TSH、FT3和FT4水平选择95%可信区间（推荐级别A）表示［8］，分别确定TSH参考值为0.36～3.3 mU/L，FT4为9.21～16.50 pmol/L，FT32.92～5.70 pmol/L。妊娠临床甲减：TSH＞3.3 mU/L，FT4＜10.1 pmol/L；亚临床甲减：TSH＞3.3 mU/L，FT4和FT3正常范围；TPOAb＞5.61 IU/mL为阳性，TGAb＞4.11 IU/mL为阳性。先兆子痫：参考“妊娠期高血压疾病诊治指南（2012版）”［9］。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0软件处理和分析数据。正态分布计量资料以x±s表示，非正态分布计量资料以中位数及四分位间距P2.5～P97.5表示。2组比较采用独立样本t检验，方差齐时多组比较采用方差分析（SNK两两比较），方差不齐时使用非参数检验。率的比较用χ2检验。相关性分析应用Spearman秩次相关分析。显著性检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 一般临床资料比较

先兆子痫患者166例，其中轻度组56例，中度组53例，重度组57例。正常对照组268例。各组孕妇平均年龄、孕周、孕次均无显著差异（P＞0.05）。见表1。

2.2 甲状腺激素水平比较

轻、中、重度3组与正常对照组比较，重度组与轻度组比较，TSH水平均明显升高（P＜0.01），FT4及FT3水平均明显降低（P＜0.01或0.05）。重度组与中度组比较，FT4水平明显降低（P＜0.05）。余各组间比较无明显差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 甲状腺自身抗体阳性率比较

轻度组与中度组比较，TPOAb阳性率明显升高（OR=9.8，P＜0.05）。各组间TGAb阳性率无明显差异（P＞0.05）。见表2。

2.4 甲状腺疾病发生率的比较

重度组与轻度组、正常对照组比较，亚临床甲减发生率（分别为OR=2.5，95%CI 1.0～6.0，P＜0.05；OR=9.0，95%CI 1.1～74.4，P＜0.05）和临床甲减发生率（OR=8.0，P＜0.01；OR=43.4，P＜0.01）均显著升高。见表2。

表1 各组孕妇一般情况Tab.1 General state of pregnant women in different groups

表2 各组甲状腺激素水平、甲状腺自身抗体阳性率、甲状腺疾病发生率的比较Tab.2 Comparison of thyroid hormone levels，positive rate of thyroid autoantibodies and the incidence of thyroid disease

3 讨论

先兆子痫时全身小动脉严重痉挛，肾脏病理改变为肾小球毛细血管内皮增生，内皮细胞肿胀增大，内皮下纤维素沉积，肾灌注和肾小球滤过率下降，肾小球基底膜受损，通透性增加，产生大量蛋白尿。

正常情况下99%以上的甲状腺激素（thyroid hormone，TH）和血浆蛋白结合（其中约70%与甲状腺激素球蛋白结合）而不被肾小球滤过。有研究［4，5］报道蛋白尿患者可能有功能性蛋白的丢失，如相对分子质量大的白蛋白和甲状腺球蛋白大量滤出，与之相结合的TH也随蛋白尿丢失。持续、大量蛋白尿会导致低蛋白血症，进而出现低三碘甲腺原氨酸血症、低甲状腺素血症，TSH水平升高或正常，变化程度不一。

本研究显示先兆子痫患者随24 h尿蛋白定量增加伴有TSH水平显著升高，FT4和FT3显著降低。患者最有可能通过尿蛋白丢失甲状腺素球蛋白而导致血清TH损失，从而刺激TSH的产生。提示尿蛋白定量对TSH、FT3及FT4水平均产生显著影响。

持续的甲减有加重尿蛋白丢失的作用。肾脏是TH代谢和排除的一个器官，两者关系密切。甲状腺功能异常可以导致肾脏和心血管功能显著变化［10～12］，TH代谢率是决定肾小球滤过率的主要因素［6］。TH不足时肾组织缺氧和低代谢可能会引起肾结构和功能改变，出现肾血流量和肾小球滤过率降低，导致先兆子痫患者肾功能损伤和尿蛋白丢失加重。TH减少时可能增加肾小球屏障的通透性，增加毛细血管蛋白质渗出，这是产生轻微蛋白尿的直接作用［12］。以99mTc-MAG3作为放射性标志物的同位素，肾功能研究［13］显示严重甲减患者肾小管损伤小于肾小球功能受损。Suher等［14］认为甲减时在肾小球滤过率降低之前已经存在蛋白尿。甲减与急性肾功能衰竭相关［15］。

严重甲状腺功能减退可伴随着肾小球形态学变化，如肾小球基底膜及系膜基质增厚，肾小管基底膜增厚以及上皮细胞细胞质内含物增稠［16］。还可引起肾血管扩张因子如血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子1等减少［17］，降低一氧化氮合酶的活性，导致血管内皮细胞生成一氧化氮减少，减弱血管舒张能力，进而使肾血流量和肾小球滤过率下降，肾功能损伤加重。此外同时引起内皮细胞一氧化氮依赖性血管舒张的减弱和内皮功能障碍，可能导致妊高症和子痫前期发展为先兆子痫。以上研究均提示，TH水平不足及其持续状态可通过损伤肾小球和减少肾血流量对肾脏产生不利影响，并造成尿蛋白的持续丢失。

本研究显示，先兆子痫不同程度尿蛋白定量可增加甲状腺功能减退的发生风险。尿蛋白重度组孕妇甲减和亚甲减发生风险显著高于轻度组（相对风险度分别为9.0和2.5），也高于对照组（相对风险度分别为8.0和43.4），提示尿蛋白丢失量是甲状腺功能减退发生的危险因素。24 h尿蛋白定量重度组亚甲减发生率是临床甲减的2.5倍，提示先兆子痫引起的甲状腺功能低下以亚临床症状为多见。

本研究显示轻度组TPOAb阳性率（OR=9.8）显著高于中度组，提示甲状腺自身抗体对尿蛋白定量有影响，可能与自身抗体对肾脏有损伤作用有关，应注意TPOAb阳性先兆子痫患者的尿蛋白情况。有研究［14］显示29.8%自身免疫性甲状腺疾病患者存在轻度蛋白尿，31.8%甲状腺自身抗体阳性患者有轻度蛋白尿。先兆子痫中TPOAb阳性对尿蛋白定量的影响还有待进一步研究。

子痫前期蛋白尿可在妊娠20周后就出现，从发病至终止妊娠时间可达10～15周左右。此期间随孕周增加尿蛋白丢失逐渐增加，发生亚甲减和甲减的风险也增加。有研究［18］显示与甲状腺功能正常的女性相比，亚临床甲减女性怀孕期间先兆子痫的风险增加（RR=1.6）。本研究显示，尿蛋白重度组中临床甲减和亚甲减的发生率均显著高于正常对照组（RR分别为8.0和43.4），也显著高于轻度组（RR分别为2.5和9.0），提示先兆子痫引起的尿蛋白丢失及尿蛋白定量的严重程度可增加甲状腺功能减退的患病风险，先兆子痫和甲状腺功能减退两者之间相互影响，所以对于先兆子痫患者应重视其伴发甲状腺功能减退症的情况。子痫前期妇女多年后慢性高血压、糖尿病、心脑血管疾病、肾脏疾病、甲状腺功能减退的风险增高［19］。对大量蛋白尿患者予以L-甲状腺激素替代治疗可以减少尿蛋白的丢失，保存肾功能和改善已发生损伤的估计肾小球滤过率［20］。TH替代治疗能去除甲状腺功能减退对肾脏和心脏的不利影响，如恢复肾血流量和增加肾小球滤过率［15，21，22］。

综上所述，先兆子痫患者24 h尿蛋白定量对TH水平有显著影响，可以导致TSH的升高及FT3和FT4的降低，和先兆子痫合并临床和亚临床甲减有直接关系。临床医生应重视大量尿蛋白先兆子痫患者甲状腺功能的检测。对伴有甲减的先兆子痫孕妇给予甲状腺激素替代干预治疗能否改善肾脏功能、妊娠和围产儿结局有待大样本的临床研究来支持和证实，本研究可能为寻找有效的先兆子痫期待治疗方法提供了新的思路。

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（编辑 陈姜）

ImpactofQuantitative 24-hour Urine Protein on Thyroid Hormone Levelsin Patientswith Severe Preeclampsia

ZHOUJia-ren1，DUJuan1，QIAOChong1，SHANGTao1，MABing2
（1.Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；2.Department of Clinical Epidemiology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo study the effects of quantitative 24-hour urinary protein on the thyroid hormone levels in patients with severe preeclampsia，and clarify the impactofsevere urinary protein on hypothyroid in severe preeclampsia patients.MethodsAtotalof166 patientswith severe preeclampsia were recruited for the study and divided into mild proteinuria group（2.0-4.9 g/d），midrange group（5-10 g/d）and severe group（＞10 g/d）according to the quantitative 24-hour urinary protein.268 healthy female individuals with normal blood pressure and uric routine in the same stage of pregnancy and of the same age were selected into control group.Serum thyrotropin（TSH），free triiodothyronine（FT3）and free thyroxine（FT4）levels were determined by solid-phase chemiluminescent enzyme immunoassay method（CMIA）.The thyroid peroxidase antibody（TPOAb）and thyroglobulin antibody（TGAb）concentration were detected by electrochemiluminescent assay（ECLIA）.ResultsTSH levels were significantly higherin patients comparing to the controlgroup（P＜0.01）.In addition，severe group showed higherTSH levelsthan mild group（P＜0.01）. FT4and FT3levels were obviously decreased with the progression of the disease（P＜0.01 andP＜0.05）.The positive rate of TPOAb in mild group was significantly higher than that in moderate group（OR=9.8，P＜0.05）.There was no significant difference of the TGAb positive rate among three patientgroups（P＞0.05）.The incidence ofsubclinicalhypothyroidism and clinicalhypothyroidism in severe group wassignificantly higherthan that in mild group and in controlgroup（OR=2.5，P＜0.05 andOR=9.0，P＜0.05；OR=8.0，P＜0.01 andOR=43.4，P＜0.01）.ConclusionOurresults indicated that 24-hour urine protein in severe preeclampsia patients has extensive effects on thyroid hormones levels.With the increasing of quantitative 24-hoururinary protein，the levelofTSH increased and the FT4decreased.Thyroid autoantibody positiveness has extensive effectson 24-hour urine protein.Incidence of hypothyroid increased with the increase of quantitative 24-hour urinary protein.24-hour urinary protein quantitative was a risk factor for hypothyroidism in severe preeclampsia patients.More attention should be paid to the monitoring of 24-hour urinary protein in severe preeclampsia patients.

severe preeclampsia；hypothyroidism；thyriod hormone；24-hour urine protein

R714.24

A

0258-4646（2014）05-0418-05

辽宁省自然基金项目（20082096）

周佳任（1972-），女，副主任医师，硕士. E-mail：zhoujr2013sj@163.com

2014-03-10

网络出版时间：