2013 ACC／AHA 控制血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管风险指南的解读

杨茜岚 鲁翔

·指南解读·

2013 ACC／AHA 控制血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管风险指南的解读

杨茜岚 鲁翔

鲁翔 教授

2013年11月美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）联合颁布了“控制血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管风险指南”（简称新指南）［1］。新指南在胆固醇的基本治疗理念与治疗策略方面有显著变化，放弃了特定的低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）的目标值，明确了他汀治疗获益的4类人群，推荐了不同类别患者应选择的他汀治疗强度。

1 新指南寻找最佳的临床证据，更好地实践循证医学

综观1988年美国胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第1次报告（ATPⅠ）和1993年ATPⅡ时就确定了高胆固醇血症是心血管疾病的危险因素，推荐LDL⁃C为首要干预目标，确定其最低目标值分别为＜3.38 mmol／L、＜2.60 mmol／L，彼时指南的制订和更新主要基于流行病学证据和非他汀类药物的证据。随着大量随机对照临床试验（RCT）研究证据的出现，2001年ATPⅢ重点强调心血管疾病的一级和二级预防，提出了他汀类药物在降低胆固醇中的重要作用。2002年ATPⅢ强调了他汀类是降胆固醇的治疗首选，进一步提出LDL⁃C的最低目标值为＜1.82 mmol／L［2］。ATPⅢ的更新距今长达11年之久，近年来国内外学术界和实际临床中血脂异常的干预存在众多争议，此次新指南可谓千呼万唤始出来。新指南是由美国国立心肺血液研究所（NHLBI）先进行文献和证据的收集、整理，再经ACC／AHA专家小组筛选高质量的循证证据，所谓“高质量”是指仅限于评估动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）临床预后的RCTs、系统性回顾和荟萃分析，而那些观察性研究、随访时间＜18月或12月的非临床预后终点研究被排除在外。基于这些“高质量”循证证据，新指南对成人胆固醇管理提出了全新的推荐。

2 新指南明确了4类获益人群，并推荐了他汀降胆固醇治疗方案

专家组明确指出了4类他汀类药物治疗获益人群，具体是：（1）临床确诊的ASCVD患者，包括急性冠脉综合征、陈旧性心肌梗死、稳定型或不稳定型心绞痛、冠状动脉或其他大动脉曾行血运重建术、卒中、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性外周血管疾病；（2）原发性LDL⁃C≥4.94 mmol／L患者；（3）40～75岁有糖尿病且LDL⁃C为1.82～4.94 mmol／L患者；（4）无ASCVD或糖尿病，但10年心血管事件风险≥7.5%且LDL⁃C为1.82～4.94 mmol／L患者。同时不推荐以下3类人群接受他汀类药物治疗：年龄≥75岁，除非临床确诊ASCVD患者；需要持续血液透析的终末肾脏疾病患者；纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级心衰患者。

新指南对心血管风险患者他汀治疗的推荐：ASCVD患者中，＜75岁患者进行强效他汀治疗，≥75岁或不能耐受强效他汀治疗患者进行中效他汀治疗；原发性LDL⁃C≥4.94 mmol／L患者进行强效他汀治疗；40～75岁糖尿病患者且LDL⁃C 1.82～4.94 mmol／L者进行10年心血管事件风险评估，风险≥7.5%患者进行强效他汀治疗，风险＜7.5%患者进行中效他汀治疗；无ASCVD或糖尿病，但10年心血管事件风险≥7.5%且LDL⁃C 1.82～4.94 mmol／L患者，进行强效他汀治疗。新指南对于他汀治疗强度的标准和推荐药物的剂量见表1。

表1 2013年AHA／ACC推荐不同剂量他汀的降胆固醇疗效程度

3 新指南推荐汇集队列方程评估心血管风险

新指南关注一级预防的总体风险评估，旨在更准确识别高风险的他汀治疗人群，及早进行降胆固醇治疗。不同于既往Framingham 10年冠心病风险评分，新指南推荐使用新的汇集队列方程（pooled cohort equation）评估10年ASCVD风险，包括年龄、性别、种族、总胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、是否降压治疗、糖尿病和是否吸烟［3］。新方程的覆盖面更加广泛，适用于非西班牙裔美国白人和黑人，非以往局限白种人；首次以ASCVD为终点事件，非传统的冠心病为终点事件。但需要指出的是，新的汇集队列方程评估对亚洲人群仅为参考（Ⅱb类推荐）。

4 新指南摒弃LDL⁃C或非LDL⁃C目标值，以降低ASCVD风险为最终目标

大量循证证据提示，ASCVD事件的降低是通过最大耐受剂量的他汀治疗实现的，未发现特定的LDL⁃C或非LDL⁃C目标值，或与某一LDL⁃C目标值相比将LDL⁃C进一步降低，或当LDL⁃C达标后加用非他汀类药物进一步降低非LDL⁃C，可以进一步降低ASCVD事件［4］。新指南充分肯定了他汀药物，启用他汀治疗不再依赖基线LDL⁃C水平，只要明确4类他汀获益人群，即推荐合适的他汀治疗强度，并放弃LDL⁃C或非LDL⁃C靶目标值作为治疗目标。同时，没有证据支持他汀治疗同时，或不能耐受他汀治疗患者使用非他汀类药物降脂，可以进一步降低AS⁃VCD事件风险，故新指南未对非他汀类药物进行常规推荐。

5 他汀类药物的具体应用和安全管理

新指南推荐他汀治疗前检查肝酶，评估新发糖尿病风险，在用药后的4～12周进行第2次血脂复查，每3～12月重新评估1次心血管风险事件，一旦出现可疑与他汀相关的严重的药物不良反应，应立即减量或更换其他他汀药物。新指南推荐个体可以耐受的最大他汀剂量进行治疗。

积极他汀治疗的同时不能忽视他汀治疗的安全性，在具体的临床应用中主要关注以下几点：（1）肝脏安全性：他汀引起的肝脏安全性自上市以来就一直倍受关注，但实际引起的严重肝脏不良反应非常罕见，他汀引起的转氨酶升高是类效应，具有剂量依赖性［5］，一般经过减量或停药处理肝酶即可恢复正常，70%患者即使不调整剂量肝酶也可自行下降。美国FDA删除了他汀服用中定期监测肝酶的要求，仅在治疗前或治疗期间出现严重全身乏力、食欲不振、腹痛、茶色尿、皮肤巩膜黄染等肝毒性症状时检测肝酶水平。但对存在严重并发症或并存多种疾病，既往不能耐受他汀史，无法解释的肝酶升高＞正常上限3倍，同时使用影响他汀代谢药物等患者应选择较低剂量的他汀治疗。（2）肌肉安全性：美国FDA明确提出辛伐他汀80 mg可能出现他汀致横纹肌溶解综合征，但基于他汀肌肉安全的异质性，除既往有肌肉疾病史或家族史，同时服用增加肌损害风险药物的患者，新指南不建议他汀治疗前常规评估肌酸激酶（CK）水平，对治疗期间出现疼痛、压痛、僵硬、痉挛、全身疲劳等肌肉症状时，及时测定CK是合理的。（3）肾脏安全性：新指南建议对有肾脏基础疾病的患者，应降低他汀治疗强度，2007年美国肾脏基金会指出肾功能不全患者使用阿托伐他汀时无需调整剂量，对肌酐清除率＜30 ml／min的患者瑞舒伐他汀初始剂量为5 mg，最大剂量≤10 mg。（4）新发糖尿病风险：新指南已经注意到了他汀治疗可能出现新发糖尿病风险的问题［6］，推荐接受他汀治疗前应评估新发糖尿病风险，但鉴于明确的他汀获益和新发糖尿病风险的小概率事件，推荐治疗期间新发糖尿病患者持续他汀治疗以减低ASCVD风险，同时鼓励患者坚持健康膳食、从事适当体力活动、保持理想体质量、戒烟等。

6 新指南落实具体临床应用的几点困惑

6.1 新ASCVD风险评估方程应用的可行性 Ridker等［7］对新的10

年ASCVD风险评估工具提出了质疑，该工具的提出源于许多大规模的临床队列研究，对比发现一些参与试验人群本身没有动脉粥样硬化疾病，参与试验的志愿者可能比总体人群更健康，参与研究的患者接受积极的降脂治疗改变了疾病的自然转归，基于以上考虑，新风险评估工具可能过于激进。该工具仅适用于年龄在40～79岁的非西班牙裔白人和黑人，而未考虑早发心血管疾病家族史、三酰甘油水平、体质量指数（BMI）、生活方式等危险因素。新的风险评估公式，不再强调单个危险因素，而整体关注患者的心血管风险，这些新的理念和内容是值得我们学习和借鉴的，但在我国人群中的实际临床应用仍需谨慎。

6.2 彻底放弃靶目标值的风险性“固定胆固醇目标值”这个治疗理念在过去的20多年深入人心，此次新指南彻底摒弃具体的LDL⁃C或非LDL⁃C靶目标值，短期内难以使所有临床医生接受，尽管他汀在ASCVD患者二级预防中是一线降胆固醇药物，众多可靠的随机对照试验（RCTs）也证实大剂量他汀治疗获益更大，但强化降脂治疗是否完全等同于强化他汀治疗有待商榷。肝脏对药物摄取有饱和效应，受他汀类药物“6”原则的限制，大剂量应用他汀降脂效果增加有限，而药物不良反应却指数级增加［8］。新指南扩大了他汀的获益人群，提出的强化他汀治疗可能导致他汀类药物长期、大剂量使用，从而出现更多的药物不良反应，故临床实践应用中需平衡他汀的获益和风险，切勿盲目地追求更低的LDL⁃C水平。

6.3 新指南强化他汀治疗的局限性 新指南提出无论患者基线LDL⁃C水平如何，仅根据10年AS⁃CVD风险评估进行强化他汀治疗，这种推荐是否过于激进？强化他汀治疗获益的大小与基线LDL⁃C水平相关，尽管LDL⁃C≥1.82 mmol／L的患者均能从他汀治疗中获益，但基线水平较低患者获益较小［9］。因为种族的基因多态性分布不同，我国人群的基线LDL⁃C水平低于欧美国家白色人种［10］，药物代谢动力学也存在差异，如瑞舒伐他汀在亚裔人群中的血药浓度是西方人的2倍［11］，故我国人群降脂达标所需的他汀剂量也较低。在美国，同一种他汀的常规量规格和大剂量规格价格相同，而我国的治疗成本是递增的，从卫生经济学角度，过于激进的强化他汀治疗同时增加了治疗费用和不良反应。鉴于RCTs多由医药公司赞助，其主要目的是获得药物注册，而非解决临床上的关键问题，药物治疗方面的RCT往往不能在不同人群中同时开出，其受试者不具备普遍意义。新指南未推荐的，并非意味着不可以应用非他汀药物进行降胆固醇治疗，尤其对于不能耐受他汀治疗者，是否完全弃用非他汀类药物值得更多的研究和探讨。强化降脂并非简单的强化他汀治疗，更不能局限于单纯的增加剂量，降低胆固醇水平才是核心目标。

7 小结

2013年ACC／AHA联合颁布了控制血胆固醇降低成人ASCVD风险指南，新指南不再对血脂代谢紊乱进行百科书式的全面介绍，对4类他汀获益人群进行整体评估，以降低ASCVD事件风险为目的，不再设定LDL⁃C或非LDL⁃C目标值。新指南引领了基本治疗理念的新变革，贴近临床、简单易行，启发临床医生重新审视降脂治疗的策略。所有指南推荐均来自他汀相关的RCT证据或基于他汀相关RCTs的荟萃分析，更好地践行了循证医学证据。结合我国目前卫生经济现状、临床研究和流行病学资料，从指南实践出发，充实国人循证证据，期待及时更新我国血脂异常管理指南，完善我国血脂控制工作，提出适合我国国情的“中国剂量”。

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10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.03.027

2013⁃12⁃17）

210011江苏省南京市，南京医科大学第二附属医院

鲁翔，Email：luxiang66＠njmu.edu.cn