严重意识障碍诊断及预后评估的新技术进展

李景琦，高 坚，潘思玮，李 轶 综述 李国强 审校

综述

严重意识障碍诊断及预后评估的新技术进展

李景琦1，高 坚1，潘思玮1，李 轶1综述 李国强2审校

严重意识障碍；血氧水平依赖的功能磁共振成像； PET/CT；脑电图

近年来，随着医疗技术的提高，各种危重疾病监护仪器和设备的更新以及社会急诊体系的逐步完善，危重患者的病死率明显降低，但同时出现了大量因脑损伤而造成的严重意识障碍 (disorder of consciousness, DOC)的患者[1]。严重意识障碍包括植物状态无反应觉醒综合征(vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome，VS/UWS) 和最小意识水平状态(minimally conscious state，MCS)。诊断和评估严重脑损伤患者的意识迹象主要依靠行为能力观察并与意识量表对照评分。意识的迹象很容易因为患者的感觉和运动障碍、气管切开、觉醒水平的波动或易疲劳等因素而被错过[2,3]。最近的研究显示,在严重意识障碍患者临床诊断中约有高达40%的误诊率[4]。因此,严重意识障碍患者的诊断及预后评估具有重要的社会意义和临床价值。笔者对严重意识障碍诊断及预后评估中的新技术进展作一综述，旨在通过新技术的研究与发展建立DOC患者诊断和预后评估的客观指标，为DOC患者的临床诊断提供依据，为治疗意识障碍患者的临床工作者带来一些启发和思考。

1 功能性磁共振成像(fMRI)

fMRI是20世纪90年代后在脑功能成像基础上逐渐发展起来的新技术。狭义的fMRI特指血氧水平依赖的功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)。由于fMRI结合了功能、影像和解剖三方面的因素，并具有分辨率高、精确度好、非侵袭性、无放射性、无创性，对同一人体在短时间内可反复多次进行数据采集等优势，不仅能提供静息状态和被动刺激状态下的脑功能成像，而且能够记录受试者对指令的主动反应，因而特别适合对脑认知功能的研究[5，6]。近年来，采用fMRI手段对VS患者高级认知功能的研究取得突破性进展。Owen和Coleman[7]通过fMRI研究表明，某些VS患者虽处于“昏迷”状态，但部分甚至大部分认知功能仍然保存完好。这一结果使得传统VS的概念彻底瓦解。由此人们推测可以采用功能学的手段更加客观判断VS患者残存的脑功能。

对于包括VS在内的意识障碍患者而言，静息态及被动刺激的BOLD-fMRI反应研究具有特殊优势。静息态fMRI(resting state fMRI，rsfMRI)一般是指受试者在无需完成特定的认知任务，安静平卧、最大限度减少身体主动与被动运动、尽量不做任何思维活动的状态下获得的BOLD-fMRI。Vanhaudenhuyse等[8]指出默认网络(DMN)在没有任务的静息状态下远较需要给予注意的任务状态下活跃。研究组采用独立成分分析法对l4例无信息交流能力的DOC患者和14名对照者进行了静息态默认网络的功能连接研究，结果表明，严重脑损伤者默认网络连接下降，与意识损害程度相一致。闭锁综合征患者的DMN连接与正常对照者无显著性差异。Coleman等[9]采用语音提示下的fMRI反应来判断VS或MCS患者残存的言语感知加工能力，结果显示部分亚组符合VS诊断的患者大脑内仍存留有对言语起反应的认知功能区。

fMRI是一个在探索人类大脑功能方面行之有效的工具，但现阶段应用在DOC患者的诊疗过程中还有相当的局限性。在所提示的关于fMRI对VS患者的诊断和预后判断来自于多个零散小样本的简单合并，其价值需要进一步的大样本量的病例验证。目前，fMRI检查还未在中国的意识障碍患者中有广泛的应用与推广，但是在欧洲英国、比利时、美洲加拿大、美国等国家已经开始在临床诊断初步应用。

2 PET-CT

正电子发射型计算机断层显像(PET)是一种新兴的核医学技术。PET/CT是利用氟代脱氧葡萄糖(18F-DG)作为示踪剂，通过血脑屏障后进人脑细胞参与部分步骤的葡萄糖代谢，经磷酸己糖激酶催化形成6-磷酸脱氧葡萄糖而滞留于脑细胞内，并且进入和排出缓慢，这样可以了解脑细胞的葡萄糖代谢状况，进而评价其脑细胞的活跃程度[10]。

PET/CT检查在肿瘤、脑功能诊断和治疗等医学领域均有广泛应用，在脑代谢显像中通过测定18F-DG在脑细胞的代谢率，能准确、客观的反映脑细胞的功能状况，这对于受到损伤的脑细胞更敏感[11,12]。

文献[13]报道，25例意识好转DOC患者治疗3和6个月时标准摄取值 (standardized uptake value，SUV)有明显提高，而意识未好转患者虽然意识未能恢复但GCS评分较入院时有所提高，而患者PET/CT 的SUV也有提高，其BAEP和SEP变化不敏感，因此PET/CT能作为评价PVS预后和判定疗效指标，具有临床价值。大量临床实践也表明，不同时期的植物状态患者，PET/CT的表现会有所不同。随着植物状态病程的延长，比如从急性植物状态转为持续性植物状态，葡萄糖代谢也进一步降低根据这一原理可观察到糖代谢的不同变化。这意味着，通过PET/CT显像定量研究，可以用来给植物状态患者进行分期。

英国医学期刊《柳叶刀》网站2014年刊登的一项研究显示，通过正电子放射断层成像技术(positron emission tomography ,PET)来扫描大脑，可以帮助判断重度脑损伤患者恢复意识的概率，有望用来预测“植物人”苏醒的可能性[14]。

3 脑电图(EEG)

EEG是反映脑功能变化的敏感指标，具有可在床旁进行操作简便、时间精度高、多点实时记录、无创检测的优点，是判断脑功能状态的重要依据。脑电图的异常程度和颅脑损伤后昏迷患者临床功能意识程度有平行关系，并且根据连续监测的变化，若频率由慢变快，波幅由低变高，慢活动逐渐减少，提示预后良好，慢活动持续不变，波幅降低或变为电静息者，提示预后不良。

王树新等[15]在AEEG对69例TBI患者预后评估的实验中指出，动态脑电图可以通过对昏迷患者的长时间监测，提供准确信息，通过观测脑电活动的动态变化及睡眠周期的脑电图表现动态评价脑皮质的反应。这对昏迷的预后判断有重要意义。Schnakers[16]提出脑电双频指数用于临床MCS患者意识状态判定，结合评定量表进行相关性分析，可以提供较客观地判定。Gosseries等[17]发现EEG对意识障碍患者脑功能状态变化的敏感度高，适合对VS和MCS的评定。

EEG在DOC的认知和意识为基础的研究包括评估基本感觉、知觉、语言和情感处理研究检测的自觉意识。床边脑电图检查能为临床诊断意识障碍的程度及预后提供更多的参考价值，尤其对昏迷患者大脑皮质功能的评价极其敏感，脑病变部位神经细胞完全死亡时电活动消失，部分死亡时波幅减低，频率变慢和波幅降低均与脑组织损害程度有关。目前EEG在广大医院的普及应用，EEG分析检查也是意识障碍患者诊疗中必须的检查诊断项目之一。

4 机器学习技术

随着研究意识状态检测与诊断手段的快速发展，从众多的医学影像和信号中，如功能磁共振、PET-CT及EEG信号中提取出用于意识障碍的评估参数和指标，需要进行大批量的数据处理，进行数据挖掘与分类，机器学习技术是一种合适工具和方法。机器学习技术在模式识别、自动控制领域已经得到广泛应用。随着信息技术和方法在医学领域得到应用，机器学习技术在神经系统疾病诊断中应用得到更多重视。机器学习技术首先收集建立一个大样本库，通过自主学习训练来发现客观的疾病生物指标，或合理的辅助临床疾病诊断判别。Stefan等[18]报道了利用磁共振结构像数据对AD患者进行分类；Benson等[19]报道了应用支持向量机技术对抑郁症患者进行分类；另外，对计算机辅助诊断和影像学诊断的比较也已经有报道[20]。在意识障碍诊断方面，最近Phillips等[21]最近研究表明，机器学习技术具有很好的应用前景。他们利用PET影像数据，建立37 例正常和 13例闭锁综合征患者的样本库，应用支持向量机技术，其分类正确率达到100%。这些研究表明，机器学习技术在以大样本数据库为主的辅助临床诊断中具有巨大的应用前景，但还未开始临床上应用，大部分研究处于大学、医院的科研探索阶段。

5 结 语

目前，对于DOC患者的治疗尚无绝对肯定有效的措施，因而判断患者的预后极为重要，不仅指导患者仅采用基础生命支持治疗，还对积极的救治有重要意义。20世纪末和21世纪初的十余年间，伴随脑科学的迅猛发展，包括PET、fMRI、EEG等在内的脑功能影像学技术，促使对意识障碍的诊断与预后评估研究有了很大的新进展，这些新的脑功能影像技术又带来大数据量的数据处理与挖掘技术的新发展。

综上所述，DOC患者的诊断和预后评估目前临床上尚无定论[22]。目前，这些技术的应用属于发展起步阶段，国内外对DOC患者的诊断与预后评估尚无成熟方案，都是处于小样本零散病例的研究与收集，这些新方法新技术的作用机制尚有待进一步的临床研究。

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(2014-03-06收稿 2014-05-19修回)

(责任编辑 郭 青)

李景琦，硕士，主任医师，E-mail: ljingqi@163.com

1.310051，武警浙江总队杭州医院康复中心；2.300162天津，武警后勤学院附属医院呼吸与重症医学科

李 轶,E-mail:liyi@hdu.edu.cn

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