降钙素原在细菌感染性疾病中的应用价值

李冬冬，高春明，赵守松

蚌埠医学院第一附属医院感染病科，蚌埠 233000

对于任何一种细菌感染性疾病而言，其诊断的金标准是在采集的标本中培养出致病菌。但临床细菌培养灵敏度较低(国内大多数医院阳性检出率<15%)、操作要求极其严格、容易污染且培养时间长，导致治疗效果不佳或延误病情。因此，早期、快速、有效的实验方法对疾病的早期诊断和治疗具有非常重要的临床价值。近年来研究表明，降钙素原(procalcitonin，PCT)因为具有较高的灵敏度和特异度，且在细菌感染合并严重全身系统反应性炎症中显著升高，明显优于其他生物标记，如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞计数、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)等[1-3]，还可提供可靠的治疗依据[4-7]，广泛应用于临床实践中。

1 PCT概述

1.1 PCT的生化特性

PCT是降钙素(calcitonin，CT)的前体物质，是含有116个氨基酸的前肽糖蛋白，其分子相对质量为14 500，无激素活性；包括N端84个氨基酸(含25个氨基酸信号肽)、降钙素(32肽)、下钙素(21肽)。它由位于11号染色体(11p15.2-p15.1)的降钙素基因(CALc-1)通过选择性剪接生成CALc-1 mRNA，转录后在甲状腺滤泡旁细胞粗面内质网内翻译成PCT前体，并在体内一系列酶(如内源性多肽酶)作用下，最终在体内裂解为PCT[8]。

1.2 PCT的来源、生物学效应及检测方法

生理情况下，PCT来源非常广泛。首先，在细胞内特异性蛋白酶作用下，生成具有某些特定生物活性的CT，并由甲状腺C细胞分泌产生。甲状腺切除患者出现全身感染时，血浆中PCT水平与其他患者一样明显升高，因此甲状腺C细胞以外的其他细胞也有可能合成和分泌PCT[8,9]。有些学者在一些免疫细胞内检测到PCT，如单核细胞、效应B细胞、效应T细胞及肝脏巨噬细胞等[9]。PCT的诱导和释放可能主要有2种方式：一是由细菌产生的毒素和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)释放直接引起；另一种是通过细胞介导的炎症反应引起(如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子等)[7,9-11]。目前研究发现，PCT的主要生物学效应是抗炎、保护机体及趋化因子等作用[7]。PCT可通过半定量和定量方法检测，半定量方法有胶体金标志检验，定量方法包括放射免疫分析法、免疫荧光法、双抗体夹心免疫化学发光法、酶联免疫法等。

1.3 PCT的稳定性

血浆中PCT非常稳定。采集标本后，在室温下放置24 h，PCT水平仅下降12%左右，在4 ℃时下降6%[12]。与大多数炎症标记相比，PCT在血浆中出现最早，呈现快速、高特异性增长，2 h内即可升高，6 h急剧升高，8～24 h达高峰；而CRP在8～12 h后才慢慢升高并超出正常水平[7,13]。PCT在血浆中的半衰期较短(22～29 h)，且衰减迅速，能很好地监测治疗效果和预后。

2 在细菌感染性疾病中的应用

2.1 诊断价值

目前，临床医师主要通过患者临床症状及传统的生物标记(CRP、白细胞计数、ESR、IL-6)等来指导用药。虽然这些指标各有优势，但均缺乏足够的敏感度和特异度。用血清PCT水平鉴别不明原因发热性疾病可能是目前实验室中最有效的检测方法之一[3,4,11,14]。Jekarl等对177例全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)患者进行研究，最终证明78例由败血症导致，其中以大肠埃希菌感染最多见(23.1%)。PCT在各种非特异性炎症指标中诊断败血症和大肠埃希菌感染的灵敏度(74.4%、93.7%)和特异度(86.7%、75.2%)最佳[15]。Tsalik等[1]检测336名(60%有明确感染、13%可能感染、27%没有感染)志愿者的PCT水平，结果显示，当PCT>0.5 ng/ml时诊断细菌感染的灵敏度为69.5%，特异度为72.6%。Maniaci等[16]检测234例发热待查患儿血中PCT，发现确定为严重细菌感染者的PCT水平(2.48～4.6 ng/ml)明显高于没有严重细菌感染者(0.38～1.0 ng/ml)。当PCT为1.2 ng/ml时，诊断细菌感染的灵敏度为95.2%，特异度为25.5%，阴性预测值为96.1%。此外，Patil等[17]分析99例感染患者，在细菌培养阳性和阴性病例中，PCT的敏感度和特异度分别为84%和64.9%，而CRP为69.6%和64.9%，两者结合特异度为83.5%。由此可见，在疾病早期诊断方面，PCT联合其他炎症指标可弥补PCT的不足，体现出更优势的诊断灵敏度和特异度[17,18]。

2.2 指导抗菌药物早期使用，缩短抗菌药物治疗时间，及时发现无效抗菌药物

目前，为减少抗生素在非细菌性感染疾病中的不合理使用，需有一种标记能早期准确诊断细菌感染性疾病及治疗后疾病控制情况。PCT作为一种较好的生物标记，不仅有利于临床诊断，还有助于早期诊断，特别是指导抗菌药物应用，从而缩短抗菌药物的使用时间[5,18,19]。

通过动态监测PCT的变化趋势可评估抗生素治疗效果。PCT持续不变或升高，表明治疗无效，需及时更换抗生素[20-22]。在对社区获得性肺炎患者PCT水平进行动态监测后，发现当PCT<0.1 ng/ml，基本没有细菌感染的可能性，强烈不支持使用抗生素；当PCT在0.1～0.25 ng/ml，细菌感染的可能性大，不支持使用抗生素；当PCT在0.25～0.5 ng/ml，可能存在需要治疗的细菌感染，鼓励使用抗生素；当PCT>0.5 ng/ml，很可能存在需治疗的细菌感染，强烈支持使用抗生素。对于入院时已使用抗生素的患者，PCT<0.25 ng/ml，建议停用已使用的抗生素；如果与基线比较，PCT水平下降80%，建议停用抗生素，下降90%，强烈建议停用抗生素[18]。另外，研究表明，当抗菌药物使用>24 h后PCT水平比初始住院下降>30%，表明抗菌治疗合适，感染得到控制；若PCT水平不变或持续升高，则表明抗菌药物无效，必须调整，同时提示机体免疫应答低下，应及时增强机体免疫力。Stocker 等[9]将121名新生儿随机分配到标准组(n=61)和PCT指导治疗组(n=60)，所选病例在年龄、性别上没有统计学差异。72 h后，在抗生素使用时间上，PCT指导治疗组比标准组更具有可靠性﹝比数比(odds ratio,OR)值为0.27 (95% CI 为0.12～0.62)，P=0.002﹞， PCT指导治疗组抗生素使用时间平均缩短22.4 h。Liu等[23]将82例败血症患者随机分为常规抗生素治疗组和PCT监测指导治疗组， 后者抗菌药物使用时间明显缩短。

2.3 评估疾病严重程度和疾病进展情况

作为一个理想的生物标记，PCT不仅可快速、准确监测是否有细菌感染，还可区分感染的严重程度和进展情况。研究表明，PCT水平高低与细菌感染严重程度呈正相关[3,24]。即在细菌感染性疾病中，PCT 水平越高，感染程度越严重，临床治愈率越低。在局部感染性疾病、社区获得性肺炎、脓毒症中，PCT水平越高，细菌培养阳性率的可能性就越高[3,25-27]。当PCT>0.5 ng/ml时，严重细菌感染或脓毒症的发生率增高；当PCT>2 ng/ml，尤其是>10 ng/ml时，发生感染性休克的可能性>90%。PCT水平越高，表明全身炎症反应越严重，致残率、死亡风险增加，应立即予以抗菌药物及其他针对性治疗[[3,25]。

2.4 预后判断

在细菌感染性疾病的抗生素治疗中，抗生素的使用时间、疗效判断均是临床工作中的难题。过度使用抗生素不仅增加患者的经济负担，还加大菌群失调及二重感染的风险；而抗生素使用不充分，又会导致疾病再燃与复发。同时，不合理使用抗生素会增加细菌耐药的概率。近期研究表明，PCT可很好地判断预后及评估治疗效果，还可缩短抗生素治疗时间，减轻患者的经济负担。在预测细菌感染性疾病的预后方面，PCT具有优势。如果应用抗菌药物后PCT水平迅速下降，提示预后良好；如果PCT水平维持不变，甚至升高，则表明预后不良[20,26,28]。Innocenti等[29]通过检测140例脓毒症和感染性休克患者血清中PCT水平，发现在第7天PCT水平持续升高或不降者，预后差。PCT还能很好地预测病死率﹝受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)的曲线下面积0.80，95% CI为0.70～0.91﹞。Weiss等[30]研究血清PCT水平与脓毒症预后关系，发现在应用药物治疗后第6天，生存组PCT均值为2.9 ng/ml，而死亡组为22.5 ng/ml，PCT水平的差异反映了炎症的轻重程度，从而可用于判断疾病预后。PCT对一些细菌感染性疾病也有良好的预测作用。Rao等研究61例艰难梭状芽胞杆菌感染患者，发现出现高热、器官功能障碍、治疗无应答、入重症监护室(intensive care unit，ICU)及死亡等严重情况的患者血清中PCT水平升高明显；而如果PCT<0.2 ng/ml，发生上述严重情况的可能性不大。因此，该作者认为PCT可预测艰难梭状芽胞杆菌感染的轻重，并对其治疗有评估作用[31]。

3 在其他疾病中的诊断作用

既往研究表明，对于全身性感染，PCT确是一个灵敏的检测指标。但最近一些研究表明，PCT也是局部性感染如阑尾、胆管、关节、肺部、循环系统、泌尿系统、中枢神经系统等感染的一种有益诊断方法。

印度Chandel等对28例初步诊断为急性阑尾炎的患儿及12例健康儿童进行一项前瞻性单中心研究发现，最终为病理学证实的阑尾炎患儿血清PCT水平大多≥0.5 ng/ml，高于那些有急性腹痛、压痛等急腹症表现但非阑尾炎的患儿，其敏感度为95.65%，特异度达100%。该作者预测通过检测血清PCT可减少不必要的阑尾手术[32]。Saeed等对26例化脓性关节炎患者与50例非化脓性关节炎患者的滑膜液PCT进行检测，发现化脓性患者PCT明显高于非化脓患者，并认为检测滑膜液PCT可辅助区分化脓性与非化脓性关节炎[33]。

在Wu等的研究中，通过对老年哮喘患者呼出气中一氧化氮及血清PCT、CRP进行分析，发现血清PCT及CRP升高与患者肺部细菌感染相关，而呼出气中一氧化氮水平升高与患者急性加重有关，两者结合对判断老年哮喘患者的预后及指导抗生素使用更有利[34]。Paiva等研究H1N1感染者发现，2009年发生的严重H1N1甲型流感患者血清PCT水平高于普通流感患者[35]，可能与继发肺部细菌感染有关。

Sinning等在对2 131例冠状动脉疾病患者长达3.6年的观察中发现，病死患者的血清PCT水平明显高于存活患者(0.021vs. 0.015 ng/ml，P<0.000 1)，而急性冠脉综合征患者PCT水平则高于稳定型心绞痛患者(0.016vs. 0.014 ng/ml，P<0.000 1)。该作者认为，测定冠状动脉疾病患者PCT水平可判断患者的预后及预测急性冠脉综合征的发生概率[36]。

Ipek等的研究则为PCT在泌尿系统感染中的价值提供了有益探索。他们对66例尿路感染(urinary tract infection，UTI)患者﹝其中18例有膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)﹞血清PCT进行检测，发现有VUR者较无VUR者血清PCT水平升高明显，回归分析发现PCT>0.56 ng/mL诊断VUR有良好的敏感度(95% CI为41%～86.6%)和特异度(95% CI为62.7%～88%)，提示PCT在UTI患者中可有效判断是否存在VUR[37]。PCT可鉴别诊断上下泌尿系统感染。Chen等对明确诊断的87例急性肾盂肾炎(acute pyelonephritis，APN)和49例下尿路感染患儿血中的PCT、CRP、白细胞计数等炎症指标进行研究，发现PCT 1.3 ng/ml是区分APN与UTI的最佳阈值，敏感度为86.2%，特异度为89.8%[38]。

4 结语

鉴别患者是细菌感染和(或)败血症是ICU面对的一项重大挑战，由于临床细菌感染性疾病诊断和治疗复杂，常导致延误治疗，脓毒症的致残率和病死率很高。目前，PCT在细菌感染性疾病的诊断、严重程度分级、治疗和预后评价，甚至在合理使用抗生素防止细菌耐药等方面起非常重要的作用。Pierrakos等[39]对用于脓毒症的生物标记进行收集、整理、分析，表明PCT是作为细菌感染最早和最有效的生物标记之一，尤其是在有免疫缺陷和(或)免疫功能不全者中。虽然PCT对细菌感染的诊断具有良好的指导价值，部分研究也表明这种价值很独特，但与其他炎症指标相比并不能提高诊断的特异度和敏感度。如Tromp 等对342例急诊考虑感染患者的PCT、CRP、IL-6、脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein，LBP)及体温、心率、呼吸、血压等体征进行综合性分析，发现CRP是细菌感染的最佳预测标志，敏感度达89%，特异度为58%[40]。另外，PCT在细菌感染性疾病的诊断和治疗中不是万能的，不能代替传统的病史询问和全身体格检查；在局部感染病灶甚至严重细菌感染性疾病早期(2 h内)也会出现假阴性，特别是在一些非感染性疾病中出现假阴性，如严重创伤、烧伤、手术后、持续性心源性休克、严重灌注不足、持续心肺复苏后、全身多器官功能衰竭综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、重症胰腺炎、严重肾功能不全、肾移植、严重肝硬化、中暑、某些自身免疫性疾病、肿瘤晚期、副瘤综合征、其他药物因素(使用抗淋巴细胞球蛋白、抗CD3或鸟氨酸-酮酸转氨酶抗体、大剂量促炎因子)等。

随着科学技术的不断发展，研究的不断深入，PCT或许有更多的临床应用价值，有学者甚至设想将PCT应用于疾病的免疫和治疗，甚至应用于人源化单克隆抗体等方面。但现实中，PCT的生物学应用还有许多值得去研究的空间。

[1] Tsalik EL, Jaggers LB, Glickman SW, Langley RJ, van Velkinburgh JC, Park LP, Fowler VG, Cairns CB, Kingsmore SF, Woods CW. Discriminative value of inflammatory biomarkers for suspected sepsis [J]. J Emerg Med, 2012, 43(1): 97-106.

[2] Limper M, de Kruif MD, Ajubi NE, van Zanten AP, Brandjes DP, Duits AJ, van Gorp EC. Procalcitonin as a potent marker of bacterial infection in febrile Afro-Caribbean patients at the emergency department [J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2011, 30(7): 831-836.

[3] Yu J, Xu B, Huang Y, Zhao J, Wang S, Wang H, Yang N. Serum procalcitonin and C-reactive protein for differentiating bacterial infection from disease activity in patients with systemic lupus erythematosus [J]. Mod Rheumatol, 2014, 24(3): 457-463.

[4] Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis [J]. Lancet Infect Dis, 2013, 13(5): 426-435.

[5] Kang YA, Kwon SY, Yoon HI, Lee JH, Lee CT. Role of C-reactive protein and procalcitonin in differentiation of tuberculosis from bacterial community acquired pneumonia [J]. Korean J Intern Med, 2009, 24(4): 337-342.

[6] Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin in sepsis and system inflammation: a harmful biomarker and a therapeutic target [J]. Br J Pharmacol, 2010, 159(2):253-264.

[7] Hatzistilianou M. Diagnostic and prognostic role of procalcitonin in infections [J]. Sci World J, 2010, 10: 1941-1946.

[8] Snider RH Jr, Nylen ES, Becker KL. Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation: immunochemical characterization [J]. J Investig Med, 1997, 45(9): 552-560.

[9] Stocker M, Fontana M, El Helou S, Wegscheider K, Berger TM. Use of procalcitonin-guided decision-making to shorten antibiotic therapy in suspected neonatal early-onset sepsis: prospective randomized intervention trial [J]. Neonatology, 2009, 97(2): 165-174.

[10] Oberhoffer M, Stonans I, Russwurm S, Stonane E, Vogelsang H, Junker U, Jäger L, Reinhart K. Procalcitonin expression in human peripheral blood mononuclear cells and its modulation by lipopolysaccharides and sepsis-related cytokines in vitro [J]. J Lab Clin Med, 1999, 134(1): 49-55.

[11] Becker KL, Nylén ES, White JC, Müller B, Snider RH Jr. Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation, infection, and sepsis: a journey from calcitonin back to its precursors [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(4): 1512-1525.

[12] Mitsuma SF, Mansour MK, Dekker JP, Kim J, Rahman MZ, Tweed-Kent A, Schuetz P. Promising new assays and technologies for the diagnosis and management of infectious disease [J]. Clin Infect Dis, 2013, 56(7): 996-1002.

[13] Reinhar K, Meisner M, Brunkhorst FM. Markers for sepsis diagnosis: what is useful [J]? Crit Care Clin, 2006, 22(3): 503-519.

[14] López Sastre JB, Solís DP, Serradilla VR, Colomer BF, Cotallo GD; Grupo de Hospitales Castrillo. Evaluation of procalcitonin for diagnosis of neonatal sepsis of vertical transmission [J]. BMC Pediatr, 2007, 7: 9.

[15] Jekarl DW, Lee SY, Lee J, Park YJ, Kim Y, Park JH, Wee JH, Choi SP. Procalcitonin as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for sepsis [J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2013, 75(4): 342-347.

[16] Maniaci V, Dauber A, Weiss S, Nylen E, Becker KL, Bachur R. Procalcitonin in young febrile infants for the detection of serious bacterial infections [J]. Pediatrics, 2008, 122 (4): 701-710.

[17] Patil VK, Morjaria JB, De Villers F, Babu SK. Associations between procalcitonin and markers of bacterial sepsis [J]. Medicina (Kaunas), 2012, 48(8): 383-387.

[18] Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, Muller C, Miedinger D, Huber PR, Zimmerli W, Harbarth S, Tamm M, Müller B. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(1): 84-93.

[19] Nobre V, Harbarth S, Graf JD, Rohner P, Pugin J. Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients: a randomized trial [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177(5): 498-505.

[20] Christ-Crain M, Opal SM. Clinical review: the role of biomarkers in the diagnosis and management of community-acquired pneumonia [J]. Crit Care, 2010, 14(1): 203.

[21] Michaelidis CI, Zimmerman RK, Nowalk MP, Fine MJ, Smith KJ. Cost-effectiveness of procalcitonin-guided antibiotic therapy for outpatient management of acute respiratory tract infections in adults [J]. J Gen Intern Med, 2014, 29(4): 579-586.

[22] Soni NJ, Samson DJ, Galaydick JL, Vats V, Huang ES, Aronson N, Pitrak DL. Procalcitonin-guided antibiotic therapy: a systematic review and meta-analysis [J]. J Hosp Med, 2013, 8(9): 530-540.

[23] Liu BH, Li HF, Lei Y, Zhao SX, Sun ML. Clinical significance of dynamic monitoring of procalcitonin in guiding the use of antibiotics in patients with sepsis in ICU [J]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 2013, 25(11): 690-693.

[24] de Kruif MD, Limper M, Gerritsen H, Spek CA, Brandjes DP, ten Cate H, Bossuyt PM, Reitsma PH, van Gorp EC. Additional value of procalcitonin for diagnosis of infection in patients with fever at the emergency department [J]. Crit Care Med, 2010, 38(2): 457-463.

[25] Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, Leuppi J, Miedinger D, Müller C, Huber P, Müller B, Tamm M. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy [J]. Chest, 2007, 131(1): 9-19.

[26] Chastre J, Luyt CE, Trouillet JL, Combes A. New diagnostic and prognostic markers of ventilator-associated pneumonia [J]. Curr Opin Crit Care, 2006, 12(5): 446-451.

[27] Hatzistilianou M, Rekliti A, Athanassiadou F, Catriu D. Procalcitonin as an early marker of bacterial infection in neutropenic febrile children with acute lymphoblastic leukemia [J]. Inflamm Res, 2010, 59(5): 339-347.

[28] Hillas G, Vassilakopoulos T, Plantza P, Rasidakis A, Bakakos P. C-reactive protein and procalcitonin as predictors of survival and septic shock in ventilator-associated pneumonia [J]. Eur Respir J, 2010, 35(4): 805-811.

[29] Innocenti F, Bianchi S, Guerrini E, Vicidomini S, Conti A, Zanobetti M, Pini R. Prognostic scores for early stratification of septic patients admitted to an emergency department-high dependency unit [J]. Eur J Emerg Med, 2014, 21(4): 254-259.

[30] Weiss M, Huber-Lang M, Taenzer M, Traegere K, Altherr J, Kron M, Hay B, Schneider M. Different patient case mix by applying the 2003 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS sepsis definitions instead of the 1992 ACCP/SCCM sepsis definitions in surgical patients: a retrospective observational study [J]. BMC Med Inform Decis Mak, 2009, 9: 25.

[31] Rao K, Walk ST, Micic D, Chenoweth E, Deng L, Galecki AT, Jain R, Trivedi I, Yu M, Santhosh K, Ring C, Young VB, Huffnagle GB, Aronoff DM. Procalcitonin levels associate with severity of Clostridium difficile infection [J]. PLoS One, 2013, 8(3): e58265.

[32] Chandel V, Batt SH, Bhat MY, Kawoosa NU, Yousuf A, Zargar BR. Procalcitonin as the biomarker of inflammation in diagnosis of appendicitis in pediatric patients and prevention of unnecessary appendectomies [J]. Indian J Surg, 2011, 73(2): 136-141.

[33] Saeed K, Dryden M, Sitjar A, White G. Measuring synovial fluid procalcitonin levels in distinguishing cases of septic arthritis, including prosthetic joints, from other causes of arthritis and aseptic loosening [J]. Infection, 2013, 41(4):845-849.

[34] Wu JZ, Ma LJ, Zhao LM, Zhang XY, Chen XL, Kuang HY. Significance of fractional exhaled nitric oxide combined with serum procalcitonin and C-reactive protein in evaluation of elderly asthma [J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2013, 33(2): 185-188.

[35] Paiva MB, Botoni FA, Teixeira AL Jr, Miranda AS, Oliveira CR, Abrahão Jde O, Faria GM, Nobre V. The behavior and diagnostic utility of procalcitonin and five other inflammatory molecules in critically ill patients with respiratory distress and suspected 2009 influenza a H1N1 infection [J]. Clinics (Sao Paulo), 2012, 67(4): 327-334.

[36] Sinning CR, Sinning JM, Schulz A, Schnabel RB, Lubos E, Wild PS, Papassotiriou J, Bergmann A, Blankenberg S, Munzel T, Bickel C; AtheroGene Study Investigators. Association of serum procalcitonin with cardiovascular prognosis in coronary artery disease [J]. Circ J, 2011, 75(5): 1184-1191.

[37] Ipek IO, Sezer RG, Senkal E, Bozaykut A. Relationship between procalcitonin levels and presence of vesicoureteral reflux during first febrile urinary tract infection in children [J]. Urology, 2012, 79(4): 883-887.

[38] Chen SM, Chang HM, Hung TW, Chao YH, Tsai JD, Lue KH, Sheu JN. Diagnostic performance of procalcitonin for hospitalised children with acute pyelonephritis presenting to the paediatric emergency department [J]. Emerg Med J, 2013, 30(5): 406-410.

[39] Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review [J]. Crit Care, 2010, 14(1): R15.

[40] Tromp M, Lansdorp B, Bleeker-Rovers CP, Gunnewiek JM, Kullberg BJ, Pickkers P. Serial and panel analyses of biomarkers do not improve the prediction of bacteremia compared to one procalcitonin measurement [J]. J Infect, 2012, 65(4): 292-301.