走进糖尿病肾病

2014-03-17

糖尿病天地(临床) 2014年12期

继教课堂

走进糖尿病肾病

【编者按】糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病的首要原因。近年来，我国糖尿病肾病患病率呈现出快速增长趋势，2009至2012年我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率在社区患者中为30%～50%，在住院患者中为40%左右。所以本期继教课堂将为大家从中西医两方面介绍糖尿病肾病的预防与治疗。本期内容主要参考中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组发布的《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》和中华中医药学会发布的《糖尿病肾病中医防治指南》，希望能对大家的临床工作起到指导作用。

国外资料显示，病程20年以上的糖尿病肾病患者发展为终末期肾病（ESRD）的发生率为40.8/1000人年，这些患者不得不接受透析或移植等肾脏替代治疗。糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍，因此早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。

从DN到DKD

糖尿病肾病是由糖尿病引起的。肾脏损伤，以往用DN(diabetic nephropathy)表示，2007年美国肾脏病基金会(NKF)制定了肾脏病生存质量指导指南，简称NKF/KDOQI。该指南建议用DKD(diabetic kidney disease)取代DN。2014年美国糖尿病协会(ADA)与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率(GFR)低于60ml·min-1·1.73m-2或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30mg/g持续超过3个月。糖尿病性肾小球肾病(diabetic glomerulopathy)专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。

病理诊断与临床诊断

糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊断。肾脏病理被认为是诊断金标准。糖尿病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系膜增生、基底膜增厚和K-W(Kimmelstiel-Wilson)结节等，是病理诊断的主要依据。糖尿病还可引起肾小管间质、肾微血管病变，如肾间质纤维化、肾小管萎缩、出球动脉透明变性或肾微血管硬化等，这些改变亦可由其他病因引起，在诊断时仅作为辅助指标。

目前糖尿病肾病临床诊断的依据有尿白蛋白和糖尿病视网膜病变。糖尿病肾病早期可表现为尿白蛋白阴性，症状不明显，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病肾病早期检测指标。

临床诊断指标

尿白蛋白

微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据。其评价指标为尿白蛋白排泄率(UAE／AER)或ACR。个体间UAE的差异系数接近40%，与之相比ACR更加稳定且检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿即可，故推荐使用ACR。尿白蛋白排泄异常的定义见表1，因尿白蛋白排泄受影响因素较多，需在3～6个月内复查，3次结果中至少2次超过临界值，并且排除影响因素如24h内剧烈运动、感染、发热、充血性心力衰竭、明显高血糖、怀孕、明显高血压、尿路感染，可做出诊断。

然而，尿白蛋白对诊断2型糖尿病肾病的特异性不足，对预测病情的转归也存在局限性。长期观察结果发现，微量白蛋白尿的患者在10年中仅有30%～45%转变为大量白蛋白尿，有30%转变为尿白蛋白阴性，该现象在2型糖尿病患者中更为显著。因此，尿白蛋白作为诊断依据时需进行长期随访、多次检测，结果重复时方可做出判定，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。

糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变常早于糖尿病肾病发生，大部分糖尿病肾病患者患有糖尿病视网膜病变，但在透析的糖尿病肾病患者中，糖尿病视网膜病变的发病率反而减少，糖尿病视网膜病变被NKF/ KDOQI指南作为2型糖尿病患者糖尿病肾病的诊断依据之一。

2007年NKF指南荟萃大量研究后指出，在大量白蛋白尿者中，糖尿病视网膜病变对糖尿病性肾小球肾病的阳性预测值为67%～100%，阴性预测值为20%～84%，灵敏度为26%～85%，特异度为13%～100%；在微量白蛋白尿者中，阳性预测值为45%左右，但阴性预测值接近100%，灵敏度为100%，特异度为46%～62%。Meta分析结果表明糖尿病视网膜病变预测2型糖尿病肾病的灵敏度为0.65(95%CI：0.62～0.68)，特异度为0.75(95% CI：0.73～0.78)，阳性预测值为0.72(95%CI：0.68～0.75)，阴性预测值为0.69(95%CI：0．67～0．72)，提示糖尿病视网膜病变是2型糖尿病肾病诊断和筛查的有用指标。

其他

近年来发现一些因子对糖尿病肾病的诊断有价值，如转化生长因子β1(TGF-β1)、免疫球蛋白G(IgG)、转铁蛋白(TRF)、细胞外基质(ECM)、肾损伤分子1(Kim-1)及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)。利用糖尿病肾病的患者血清蛋白质指纹图谱的比较中筛选到22个上调、24个下调的蛋白质或多肽，并建立诊断决策树模型，盲法验证模型的敏感性90.9%，特异性89.3%。上述检测方法被认为比微量白蛋白尿能更早地发现糖尿病肾病，可能作为糖尿病肾病早期诊断的工具，但其可靠性、特异性、敏感性仍需更多研究证实，目前尚未作为诊断依据。

筛查和肾功能评价

肾功能改变是糖尿病肾病的重要表现，反映肾功能的主要指标是GFR，根据GFR和其他肾脏损伤证据可进行慢性肾病(CKD)的分期(表2)。横断面调查结果显示，部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异常，但已经存在GFR下降，提示尿白蛋白阴性者也可能存在肾病，GFR可作为糖尿病肾病的诊断依据之一。GFR的评估方法分为外源性标志物的肾清除率测定法(如同位素稀释质谱法)和内源性标志物估算法。后者更经济实用，更适合于临床应用。估算GFR最常用的指标是血清肌酐，基于血清肌酐的肾小球滤过率的常用计算公式有CG(Cockcroft-Gault)公式和肾脏饮食修正公式(MDRD)，2009年又提出了CKD-EPI公式，被认为比CG公式和MDRD公式能更准确地估算2型糖尿病患者的GFR，但存在争议。《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》推荐采用MDRD或CG共识进行估算，而《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》推荐使用2006年我国预估肾小球滤过率(eGFR)协作组制定的适用于中国人的改良MDRD公式：

血清肌酐在估算GFR中存在灵敏度不足，受个体肌肉量、蛋白质摄入、体内代谢水平、溶血、脂血等因素干扰等局限性。近年来，胱抑素C(CysC)被认为在预测2型糖尿病肾病进展为ESRD的作用上比血清肌酐更好，Cys C是由有核细胞以恒速产生的，可自由滤过，被肾小管上皮细胞重吸收和细胞内降解，但不会被肾小管上皮细胞分泌，可更准确地反映肾功能，但其检测的准确性尚未得到保障。一些学者提出了基于Cys C的eGFR计算公式和CKD分期。目前有研究提出，联合使用血清肌酐与Cys C公式比单独使用基于其中一项指标的公式更好。

由于尿白蛋白和GFR对糖尿病肾病的重要性，对这两项的检测是目前糖尿病肾病的筛检项目，一旦确诊糖尿病，应每年都进行筛检：（1）所有2型糖尿病患者应从确诊时，1型糖尿病患者应从病程超过5年时，每年检查1次以评估UAE/ AER；（2）所有成人糖尿病患者，不管UAE/ AER如何，每年应至少检查1次血清肌酐，并用血清肌酐估计GFR。如果有CKD，需进行分期。

临床诊断标准

糖尿病肾病的国外诊断标准有美国的NKF/ KDOQI标准(2007年)和英国国民医疗服务(NHS)标准(2010年)。我国目前仍无统一的糖尿病肾病诊断标准，《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》推荐采用表3诊断标准，符合任何一项者可考虑为糖尿病肾脏病变(适用于1型及2型糖尿病)。

诊断时，出现以下情况之一的应考虑其CKD是由其他原因引起的：(1)无糖尿病视网膜病变；(2)GFR较低或迅速下降；(3)蛋白尿急剧增多或有肾病综合征；(4)顽固性高血压；(5)尿沉渣活动表现；(6)其他系统性疾病的症状或体征；(7)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物开始治疗后2～3个月内肾小球滤过率下降超过30%。

根据NKF/KDOQI、NHS等标准，强调白蛋白尿是2型糖尿病肾脏病变诊断的必要依据，但不能涵盖正常白蛋白尿的糖尿病肾病，忽略了GFR的诊断价值。考虑到ADA指南建议每年检测CKD，《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》提出糖尿病视网膜病变并CKD任何一期的诊断标准，避免遗漏那些白蛋白尿正常但eGFR下降的糖尿病肾病。

临床分期和病理分级

1987年Mogensen建议，根据糖尿病肾病的病理生理特点和演变过程，将1型糖尿病患者的糖尿病肾病分为5期。Ⅰ期：急性肾小球高滤过期，肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压增加，GFR升高，伴或不伴肾体积增大；Ⅱ期：正常白蛋白尿期，UAE正常(＜20μg/min或＜30mg/24h)(如休息时)，或呈间歇性微量白蛋白尿(如运动后、应激状态)，病理检查可发现肾小球基底膜轻度增厚；Ⅲ期：早期糖尿病肾病期(UAE 20～200μg/min或30～300mg/24h)，以持续性微量白蛋白尿为标志，病理检查肾小球基底膜增厚及系膜进一步增宽；Ⅳ期：临床(显性)糖尿病肾病期，进展性显性白蛋白尿，部分可进展为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，如肾小球硬化、灶性肾小管萎缩及间质纤维化；Ⅴ期：肾衰竭期。2型糖尿病患者的糖尿病肾病可参考以上标准分期。

病理活检被认为是糖尿病肾病诊断的金标准，不能依据临床病史排除其他肾脏疾病时，需考虑进行肾穿刺以确诊。2010年，肾脏病理学会研究委员会首次提出了糖尿病肾病病理分级标准，在1型和2型糖尿病患者中均适用。根据肾脏组织光镜、电镜及免疫荧光染色的改变对肾小球损害和肾小管/肾血管损伤分别进行分级、分度。肾小球损伤分为4级：Ⅰ级：肾小球基底膜增厚；Ⅱa级：轻度系膜增生；Ⅱb级：重度系膜增生；Ⅲ级：一个以上结节性硬化(K-W结节)；Ⅳ级：晚期糖尿病肾小球硬化。肾小管间质用间质纤维化和肾小管萎缩、间质炎症的程度评分，肾血管损伤按血管透明变性和大血管硬化的程度评分。