阿维A联合凉血活血汤治疗斑块状银屑病的临床效果及安全性

陆星宇 任雁威 张莲 唐承伟 张爱华 李梅

陕西省西安市长庆油田职工医院皮肤科，陕西西安710201

阿维A联合凉血活血汤治疗斑块状银屑病的临床效果及安全性

陆星宇 任雁威 张莲 唐承伟 张爱华 李梅

陕西省西安市长庆油田职工医院皮肤科，陕西西安710201

目的探讨阿维A联合凉血活血汤治疗斑块状银屑病的临床效果及安全性。方法收集2011年6月～2013年6月来长庆油田职工医院就诊的140例诊断为斑块状银屑病的患者，参照随机数字表法将其分为对照组和联合组，各70例。对照组患者口服阿维A胶囊，外用他扎罗汀凝胶，联合组治疗在对照组的基础上给予凉血活血汤，观察两组树突状细胞（DC）的CD83、CD86表达、严重性指数（PASI）评分、治疗效果和不良反应、复发情况。结果治疗后1、3周，联合组PASI评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3周对照组PASI评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合组有效率为97.1%，明显高于对照组（74.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应发生率比较，联合组明显低于对照组（1.43%比8.57%），差异有统计学意义（χ2=9.054，P＜0.05）。两组复发率比较差异有统计学意义（χ2= 12.336，P＜0.05）。结论阿维A联合凉血活血汤治疗斑块状银屑病的临床效果明显，安全性较高，复发率较低，可在临床上广泛推广应用。

凉血活血汤；阿维A；斑块状银屑病；临床效果；安全性

银屑病（Psoriasis）俗称“牛皮癣”，是一种常见且易复发的红斑鳞屑性皮肤病，在各型银屑病中以寻常型最为常见，占总发病率的94.6%[1]，而此型中又以斑块状银屑病的治疗较为困难。阿维A能显著抑制银屑病患者表皮细胞的异常分化，目前认为是治疗重症银屑病的首选药物[2]，但该药长期使用存在一定不良反应，本研究通过中药凉血活血汤对其进行联合用药，以探讨该方法治疗斑块状银屑病的临床效果及安全性，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年6月～2013年6月来长庆油田职工医院就诊的140例斑块状银屑病患者，患者典型皮损为对称性发生在头皮、躯干、四肢，小至甲盖、大至手掌或更大的斑块。表面覆有多层易剥脱的银白色鳞屑，基底有薄膜现象及点状出血。其中男74例，女66例；年龄18～67岁，平均（34.6±10.2）岁；病程1.5个月～7年，平均（4.1±1.0）年。参照随机数字表法将其分为对照组和联合组，各70例。两组患者在年龄、病程及皮损方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者知情同意并签署同意书，研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 诊断纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准依据《临床皮肤病学》[3]中寻常型斑块状银屑病的诊断标准制订：躯干、四肢皮损以浸润性暗红斑为主，大小不等，增生肥厚明显，形态多呈钱币状及斑块状，上覆干燥的银白色鳞屑，刮除鳞屑可见基底有一层光亮的薄膜，其下可见点状出血，伴有不同程度的瘙痒。中医辨证分型参考《新编中医皮肤病学》[4]中有关血瘀证的辨证标准制订：舌质黯红或青紫或见瘀斑、瘀点，脉细涩或弦涩。

1.2.2 纳入标准①所有患者均符合临床皮肤病学中关于斑块状银屑病的相关诊断标准[3]；②斑块状银屑病皮损总面积不超过体表面积的30%；③年龄为18～65岁的门诊或住院患者，有相应的表达及分辨能力；④知情同意，自愿参加本项临床观察；⑤近4周内未系统使用过抗银屑病药物或其他治疗银屑病的方法，2周内未使用过糖皮质激素及维生素D3衍生物。

1.2.3 排除标准①孕妇和哺乳期妇女，2年内有生育意愿的女性；②高血脂、糖尿病或肝功能异常者；③脓疱型、红皮病型及关节病型银屑病；④合并其他严重内脏疾病、自身免疫性疾病、慢性严重感染、吸毒、酗酒者；⑤有恶性肿瘤或其他可能影响正确评估效果者。

1.2.4 中止和退出标准①治疗过程中出现严重不良事件；②患者用药过程中违背试验方案；③患者失访或治疗中途自行退出；④患者撤回知情同意书。

1.3 方法

对照组患者口服阿维A胶囊（商品名：方希，重庆华邦制药股份有限公司生产）25～30 mg/d，饭后顿服；外用他扎罗汀凝胶（商品名：乐为，重庆华邦制药股份有限公司生产），用药前清洗患处，涂药后轻轻揉擦以促进药物吸收，每晚1次，涂药面积不能超过体表面积的20%。联合组：联合组治疗在对照组的基础上给予凉血活血汤[5]，方剂组成：生地15 g、白茅根30g、丹参15 g、鸡血藤30 g、赤芍15 g、生槐花30 g、紫草根15 g；加减：热甚者加龙胆草、黄芩、栀子；夹湿者加生薏米、防己、茵陈；风盛者加白鲜皮、刺蒺藜、防风、秦艽、乌梢蛇；伴咽炎或扁桃体炎者加板蓝根、北山豆根、玄参；斑块肥厚者加三棱、莪术、红花、鬼箭羽；皮损以下肢为主者加瓜蒌根、牛膝、茜草根。每日1剂，煎服2次。1周为1个疗程，共计3个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 树突状细胞（DC）的CD83、CD86的表达无菌采外周静脉血10 mL进行人外周血单个核细胞的培养，24 h后收集悬浮的细胞，取各组细胞悬液200 μL（1×109个/L），分别加入鼠抗人CD83-FTTC、CD86-FTTC单抗5 μL，在对照管中加入FTTC标记的鼠抗人Ig 5 μL。混匀后置室温避光孵育30 min，离心弃上清，加入PBS 0.1 mL，用流式细胞仪分析各组DC细胞表面标记CD83、CD86的表达。

1.4.2 严重性指数（PASI）评分及治疗效果参照银屑病皮损面积及PASI评分系统进行[6]，记录两组治疗前后的PASI积分，利用效果指数=（治疗前PASI积分-治疗后PASI积分）/治疗前PASI积分x100%来进行效果评价，其中，治愈为皮损全部消退，留色素沉着或色素减退斑，临床症状基本消失，效果指数不低于90%；显效为皮损大部分消退，临床症状明显改善，效果指数为60%～＜90%；好转为皮损部分消退，临床症状有所改善，效果指数为20%～＜60%；无效为皮损消退不明显，临床症状未见改善，效果指数不足20%或治疗后积分无改变或增高。有效率=治愈率+显效率。

1.4.3 不良反应及复发情况不良反应是统计治疗3个疗程后3周内的发生情况。复发情况是统计治疗结束后半年时随访所得，主要为治愈及显效患者有无新发皮疹、有无反复出现或加重。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 10.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组DC的CD83、CD86的表达

联合组CD83、CD86显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组树突状细胞的CD83、CD86的表达比较（%，±s）

表1 两组树突状细胞的CD83、CD86的表达比较（%，±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别例数C D 8 3 C D 8 6联合组对照组7 0 7 0 6 5 . 5 ± 4 . 8*7 8 . 8 ± 5 . 3 6 0 . 7 ± 4 . 9*7 9 . 4 ± 6 . 0

2.2 两组治疗前后PASI评分比较

治疗前联合组与对照组PASI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后1、3周，联合组PASI评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3周对照组PASI评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后严重性指数评分比较（分±s）

表2 两组治疗前后严重性指数评分比较（分±s）

注：与对照组同时段比较，*P＜0.05；与同组治疗前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

组别例数治疗前治疗后1周治疗后3周联合组对照组7 0 7 0 1 4 . 3 ± 5 . 3 1 4 . 8 ± 2 . 0 8 . 4 ± 1 . 4*△1 0 . 7 ± 2 . 2 2 . 2 ± 0 . 3*△△6 . 9 ± 1 . 7△

2.3 两组治疗效果比较

联合组有效率为97.1%，明显高于对照组（74.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗效果比较（例）

2.4 两组安全性评价

治疗3个疗程后第3周统计结果显示，两组患者血、尿、肝功检验均未发现明显的异常。其中联合组70例患者中有1例出现口角炎、唇炎、口干、眼干；对照组有2例出现皮肤干燥、脱屑，2例出现口角炎、唇炎，1例头痛、头晕，1例腹泻伴轻微恶心，经对症处理后症状改善。两组不良反应发生率比较，联合组明显低于对照组（1.43%比8.57%），差异有统计学意义（χ2=9.054，P＜0.05）。

2.5 两组复发情况统计

治疗结束后半年时随访统计结果显示，联合组无复发病例，对照组有8例出现复发，两组复发率比较差异有统计学意义（χ2=12.336，P＜0.05）。

3 讨论

银屑病发病机制复杂，目前尚无统一定论，普遍认为是由多遗传决定的、多环境因素诱导的免疫异常性慢性炎症性增生性皮肤病，由精神压力、药物、感染、创伤及吸烟等刺激因素诱发表皮细胞应激，经过一系列过程诱导T细胞活化，并释放多种细胞因子所致[7]。中医认为本病多属“白疕”、“松风癣”、“干癣”等范畴，认为血热是本病的主要根源，其诱发多因七情内伤，或因饮食失节复受风热毒邪而发病。

斑块状银屑病是寻常型银屑病中较为严重的类型，其病理改变为角质形成细胞的异常增殖、异常分化及局部炎症。其治疗方法虽多，但大多效果并不确切，且副作用明显。阿维A为第二代芳香维A酸依曲替酯的代谢产物，是目前系统治疗银屑病的主要药物[8-9]，其作用机制主要建立在表皮细胞维A酸受体基础上，影响细胞的增殖和分化，调节表皮角质形成细胞的终末分化，并有免疫调节作用[10-11]。但阿维A的不良反应有致畸胎、血脂升高、肝功损害等，本研究将其联合中药凉血活血汤对该病进行治疗，效果较为显著，经统计显示，治疗后1、3周，联合组PASI评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3周对照组PASI评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合组有效率为97.1%，明显高于对照组（74.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应发生率比较，联合组明显低于对照组（1.43%比8.57%），差异有统计学意义（χ2=9.054，P＜0.05）。两组复发率比较差异有统计学意义（χ2=12.336，P＜0.05）。本研究结果还显示，联合组DC的CD83、CD86的表达均降低明显，提示联合用药中凉血活血汤可通过调节DC表面标志的表达及激活混合淋巴细胞的能力可增强正常人DC的递呈能力，抑制了患者DC的递呈能力，可见凉血活血汤对外周血DC的抗原递呈存在着调节作用，这种调节作用可能是其效果的部分基础。

中医认为，血热是银屑病的主要根源，多因情志内伤，气机雍滞，郁久化火，以致心火亢盛，毒热伏于营血；或因饮食失节，过食腥发动风之物，致脾胃失和，气机不畅，郁久化热，复受风热毒邪而发病。若病久或反复发作，阴血被耗，气血失和，化燥生风或经脉阻滞，气血凝结，肌肤失养而致[12]。新近的皮肤病学专著中，银屑病的中医辨证分型逐渐简约，多采用我国皮外科专家赵炳南的血热型、血燥型两大类型[13]，近年来发现银屑病与中医的血瘀证密切相关，认为银屑病是以血瘀为本质，这些研究结果为活血化瘀方法治疗银屑病提供了理论依据，而无论从临床研究还是实验研究，均提示活血化瘀中药治疗银屑病取得了较好的效果[14]。笔者认为以血为主论治，应在以上两型的基础上再加上血瘀一型，对于银屑病顽固不愈者，瘀血不去，新血不生，正合“久病入络而致瘀”的病机，而斑块状银屑病正是银屑病中较顽固的一型，热毒瘀于血分，致经络受阻，复感风热邪气，内不得疏泄，外不能宣透，使血行不畅，瘀热不化而成本证。

研究显示，银屑病患者存在血液流变性异常和微循环障碍，不仅可能是银屑病的发病机制之一，也可能是银屑病易于复发、顽固难治的原因之一[15]，而清热解毒类中药可能具有抑制表皮细胞增殖、消除真皮乳头水肿的作用，活血化瘀类中药可能通过改善微循环，纠正血液流变学异常来实现其治疗作用[16]。有作者观察了银屑病患者和丹参联合治疗前后血液流变和甲皱微循环的改变，治疗1个疗程后血液流变学及甲皱微循环都有明显改善，治疗2个疗程后甲皱微循环进一步改善，而血液流变学改善不明显，说明丹参治疗银屑病的机制不单在于改善微循环，其更重要的是可能调节了免疫反应[17]，这进一步说明了活血化瘀类药物在银屑病治疗上的重要地位。唐容川说，“治风先治血，血行风自灭”，从血论治银屑病，强调辨病与辨证论治相结合的整体观念，治疗宜以“热”、“燥”、“瘀”为中心，按血热、血燥、血瘀辨证论治。凉血活血汤由生地、白茅根、丹参、鸡血藤、赤芍、生槐花、紫草组成。其中生地、白茅根俱为甘寒之品，清热凉血而不伤中；生槐花凉血、清大肠热；紫草、赤芍清热解毒、凉血活血；丹参活血化瘀、鸡血藤行血通络，二药配合共开血中壅滞；本方虽为血热症而设，实为凉血化瘀之佳方，诸药协同，既清血中之热，兼通血中之瘀，共奏凉血活血化瘀之功。

凉血活血汤是我国皮外科专家赵炳南及张志礼教授多年使用的经验方剂，娄卫海等[18]用凉血活血汤治疗进行期银屑病35例，治疗后患者血浆血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α和血清白介素8的水平较治疗前降低，孙丽蕴等[19]的研究发现，经过改进工艺后制成的凉血活血胶囊可以诱导培养的角质形成细胞凋亡，并且随着浓度增加，细胞凋亡率也增加，金力等[20]检测了45例寻常型银屑病患者口服凉血活血汤前后血清中的VEGF浓度，在第2、4周后均发现寻常型银屑病患者血清中VEGF含量有明显降低。本研究进一步证实了凉血活血汤对银屑病患者外周血DC的抗原递呈存在着调节作用，并与阿维A配合治疗斑块状银屑病取得了显著的效果。随着更多系统性实验研究进一步的开展，凉血活血汤其他治疗机制将继续得到发掘，这对于进一步分析中医药治疗银屑病的机制有重要意义[21]。

综上所述，阿维A联合凉血活血汤治疗斑块状银屑病的临床效果明显，安全性较高，复发率较低，值得临床推广使用。

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Clinical efficacy and safety of Acitretin joint Liangxue Huoxue Soup in the treatment of plaque psoriasis

LU XingyuREN YanweiZHANG LianTANG ChengweiZHANG AihuaLI MeiDepartment of Dermatology,Changqing Oil Field Worker's Hospital,Shaanxi Province,Xi'an710201,China

Objective To explore the clinical efficacy and safety of Acitretin joint Liangxue Huoxue Soup in the treatment of plaque psoriasis.Methods 140 cases diagnosed as plaque psoriatic patients were collected from June 2011 to June 2013 in Changqing Oil Field Worker's Hospital,and divided into control group and combined group by the random number table method,with 70 cases in each group.Patients in the control group were given Acitretin Capsule by oral,Tazarotene Gel,patients in the combined group were given Liangxue Huoxue Soup on the basis of the control group.Dendritic cells(DC)of CD83,CD86 expression,severity index(PASI)score,therapeutic effect and adverse reaction,recurrence of two groups were observed.Results 1,3 weeks after treatment,the PASI score of combined group decreased significantly,the differences were statistically significant(P＜0.05 or P＜0.01),compared with control group, the difference was statistically significant(P＜0.05).3 weeks after treatment,PASI score in the control group decreased significantly,the difference was statistically significant(P＜0.05).Effective rate of 97.1%in the combined group was obviously higher than that of control group(74.3%),the difference was statistically significant(P＜0.05).The incidence of adverse reactions in the combined group was significantly lower than the control group,there was a statistically significant(1.43%vs 8.57%,χ2=9.054,P＜0.05).The recurrence of similar between the two groups had a statistically significant difference(χ2=12.336,P＜0.05).Conclusion The linical efficacy of Acitretin joint Liangxue Huoxue Soup in the treatment of plaque psoriasis is obvious,and safety is high,the recurrence rate is low,which can be widely applied clinically.

Liangxue Huoxue Soup;Acitretin;Plaque psoriasis;Clinical effect;Security

R758.63

A

1673-7210（2014）11（b）-0083-04

2014-08-12本文编辑：张瑜杰）