人附睾蛋白4及癌抗原125在盆腔包块性质鉴别中的临床应用

季冰 邹先翔 郭芝亮 黄子健 黄柳

广州市妇女儿童医疗中心妇科，广东广州510180

人附睾蛋白4及癌抗原125在盆腔包块性质鉴别中的临床应用

季冰 邹先翔 郭芝亮 黄子健 黄柳

广州市妇女儿童医疗中心妇科，广东广州510180

目的研究人附睾蛋白4（HE4）及癌抗原125（CA125）在盆腔包块性质鉴别中的临床应用价值。方法将2012年3月～2014年3月广州市妇女儿童医疗中心（以下简称“我院”）收治的卵巢癌和卵巢良性肿瘤患者各100例纳入研究，将其分别作为卵巢癌组和卵巢良性肿瘤组，同时将同期在我院体检的健康者纳入研究的健康对照组。比较三组受试者的血清HE4及CA125，分析灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值。结果卵巢良性肿瘤组与健康对照组患者的血清HE4、CA125含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；卵巢癌组血清HE4和CA125[（154.56± 20.41）μmol/L、（251.52±39.52）U/mL]含量高于卵巢良性肿瘤组[（35.52±5.62）μmol/L、（48.52±1.94）U/mL]和健康对照组[（33.48±4.95）μmol/L、（42.48±5.62）U/mL]，差异均有高度统计学意义（t=57.662、56.241；50.97、52.368；均P＜0.01）；HE4、CA125联合检测的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值（94%、98%、97.92%、94.23%）均高于单独检测，差异均有高度统计学意义（χ2=20.726、34.070；37.557、31.893；33.920、34.368；23.669、31.685；均P＜0.01）；不同TNM分期患者血清CA125和HE4含量比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），且TNM分期越高、CA125和HE4含量越高。结论HE4及CA125有助于鉴别盆腔包块性质，诊断卵巢癌和卵巢良性肿瘤，具有较为理想的灵敏度和特异性。

盆腔包块曰卵巢癌曰人附睾分泌蛋白曰癌抗原125

盆腔包块是女性常见疾病，需要采取必要的手段来对包块性质进行鉴别。癌抗原125（CA125）是临床上用于鉴别良恶性肿瘤的常用肿瘤标志物，但是单独检测的灵敏度和特异性并不理想[1]。人附睾分泌蛋白（HE4）是近年来发现的一类蛋白，与卵巢癌的发生发展密切相关，对于良恶性肿瘤的鉴别具有一定价值[2]。本研究分析了HE4及CA125在盆腔包块性质鉴别中的临床应用价值。

1 对象与方法

1.1 对象

将2012年3月～2014年3月在广州市妇女儿童医疗中心（以下简称“我院”）确诊的卵巢癌（卵巢癌组）和卵巢良性肿瘤患者（卵巢良性肿瘤组）各100例纳入研究对象，纳入标准：①卵巢癌诊断符合《2012NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第2版）》[3]诊断标准；②均经病理诊断证实；③研究报请医院伦理委员同意且所有患者签署知情同意书；④分期标准根据国际妇产科协会（FIGO）和国际妇科肿瘤协会（IGCS）制订的《FIGO/IGCS妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南》[4]标准。同时将同期在我院体检的100例健康者纳入研究作为健康对照组。卵巢癌组：年龄22～76岁，平均（47.73±7.48）岁；卵巢上皮性瘤83例（83%），其中卵巢浆液性囊腺癌58例，卵巢黏液性囊腺癌12例，卵巢混合性癌5例，卵巢子宫内膜样癌4例，卵巢透明细胞癌4例；特殊类型卵巢恶性肿瘤17例（17%），其中卵巢肝样癌3例，卵巢颗粒细胞瘤5例，卵巢肝样留2例，卵巢未成熟畸胎瘤3例，无性细胞瘤、内胚窦瘤各2例；早期（Ⅰ、Ⅱ期）42例、进展期（Ⅲ、Ⅳ期）58例。卵巢良性肿瘤组：年龄22～80岁，平均（47.28±6.47）岁；子宫内膜异位囊肿36例（36%），卵巢成熟畸胎瘤42例（42%），卵巢上皮性良性肿瘤18例（18%），附件炎性包块4例（4%）。健康对照组年龄30～68岁，平均（47.44± 6.26）岁。三组年龄比较差异无统计学意义（F=1.297，P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 标本采集方法卵巢癌和卵巢良性肿瘤患者确诊后采集外周血5 mL，健康对照组者在入组后即可采集外周血5 mL，乙二胺四乙酸抗凝后于4℃，3000 r/min离心10 min，取上清保存于-80℃冰箱。

1.2.2 检测方法采用Roche公司购买的酶联免疫吸附试剂盒检测血清中HE4的水平，采用电化学发光法检测CA125含量，仪器为罗氏E170型全自动免疫分析仪，试剂为罗氏公司提供原装配套试剂，严格按照试剂盒与仪器操作说明书进行。

1.2.3 阳性指标判断方法CA125＞35 U/mL、HE4＞70 μmol/L为阳性。三项指标联合检查时，若超过两项为阳性则判断为结果为阳性，反之则为阴性。灵敏度按照：真阳性人数/（真阳性人数+假阴性人数）×100%计算，特异度按照：真阴性人数/（真阴性人数+假阳性人数）×100%计算，阳性预测值按照：真阳性人数/（真阳性人数+假阳性人数）×100%计算，阴性预测值按照真阴性人数/（真阴性人数+假阴性人数）×100%计算。

1.3 统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用方差分析。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组受试者的血清HE4尧CA125含量

经方差分析可知，三组受试者的血清HE4、CA125含量比较差异有统计学意义（P＜0.05）；且经两两比较可知，卵巢良性肿瘤组患者的血清HE4、CA125含量均高于健康对照组，差异无统计学意义（P＞0.05），而卵巢癌组患者的血清HE4和CA125含量高于卵巢良性肿瘤组和健康对照组，差异有高度统计学意义（t=57.662，56.241；50.97，52.368；P＜0.01）。见表1。

表1 三组受试者的血清HE4和CA125含量比较（±s）

表1 三组受试者的血清HE4和CA125含量比较（±s）

注：与健康对照组比较，△P＜0.01；与卵巢良性肿瘤组比较，*P＜0.01；HE4：人附睾蛋白4；CA125：癌抗原125

组别例数H E 4（μ m o l / L）C A 1 2 5（U / m L）卵巢癌组卵巢良性肿瘤组健康对照组F值P值1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 5 4 . 5 6 ± 2 0 . 4 1△* 3 5 . 5 2 ± 5 . 6 2 3 3 . 4 8 ± 4 . 9 5 2 3 . 8 4 5＜0 . 0 5 2 5 1 . 5 2 ± 3 9 . 5 2△* 4 8 . 5 2 ± 1 . 9 4 4 2 . 4 8 ± 5 . 6 2 5 6 . 6 9 2＜0 . 0 5

2.2 HE4尧CA125联合检测的敏感性与特异性

HE4、CA125联合检测的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值均高于HE4、CA125单独检测，差异有高度统计学意义（χ2=20.726、34.070；37.557、31.893；33.920、34.368；23.669、31.685；均P＜0.01）。见表2。

表2 不同指标检测的敏感性与特异性比较

2.3不同TNM分期卵巢癌患者的HE4尧CA125含量

经方差分析可知，不同TNM分期患者血清CA125和HE4含量比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；经两两配对t检验比较可知，TNM分期越高、CA125和HE4含量越高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同TNM分期卵巢癌患者的HE4和CA125含量比较（s）

表3 不同TNM分期卵巢癌患者的HE4和CA125含量比较（s）

注：与Ⅳ期比较，at=5.834、bt=13.453、ct=21.641、dt=6.143、et=13.492、ft= 20.852，均P＜0.05；与Ⅲ期比较，gt=7.537、ht=18.059、it=9.391、jt= 18.582，均P＜0.05；与Ⅰ期比较，kt=10.528、mt=9.708，均P＜0.05；HE4：人附睾蛋白4；CA125：癌抗原125

T N M分期例数H E 4（μ m o l / L）C A 1 2 5（I L / m L）Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F值P值2 7 2 6 3 0 1 7 9 4 . 4 2 ± 1 1 . 3 8ch1 3 5 . 8 6 ± 1 6 . 8 5bgk1 8 5 . 6 9 ± 2 3 . 4 7a2 3 1 . 5 6 ± 2 9 . 8 2 1 8 . 4 8 5＜0 . 0 5 1 4 9 . 1 7 ± 1 9 . 4 8fj2 0 7 . 9 6 ± 2 4 . 4 2eim2 7 7 . 5 8 ± 3 0 . 1 9d3 4 1 . 4 5 ± 4 0 . 5 8 1 4 . 4 8 5＜0 . 0 5

3 讨论

卵巢癌是女性最常见的三大恶性肿瘤之一，其中以上皮癌所占比例最高，占所有卵巢癌的85%以上，对化疗具有较高的敏感性[5]。在临床实践中，早期诊断疾病并给予化疗有助于改善疾病的预后。目前，临床上用于检测和鉴别卵巢肿瘤的标志物包括CA125、CA199、CEA、CA724，其中CA125被广泛用于卵巢癌的诊断。但是，CA125由上皮病变组织产生，任何累及上皮组织的病变均可导致CA125水平升高，这就会影响CA125对于卵巢癌和卵巢良性病变诊断的特异性[6]。临床上将CA125＞35 U/mL作为判断指标阳性的标准，但仅有50%～60%的早期卵巢癌患者血清CA125呈阳性[7-9]。且在生理情况下，如月经期、妊娠期，以及一些良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜异位症，血清中CA125均会升高[10]，这无疑会影响CA125鉴别良恶性肿瘤的灵敏性和特异性，在一定程度上也限制了CA125的应用价值。

近年来，临床学者致力于探寻能够准确鉴别诊断盆腔包块性质、早期发现卵巢癌的指标。HE4基因最早是在人类附睾远端上皮细胞中发现的，位于染色体20q2～13.1位置上，编码HE4，是一类以酸性、单信号肽和半胱氨酸丰富的多肽为特点的分泌蛋白[10-11]。现有研究认为，在卵巢癌肿瘤组织中HE4基因高表达、而在癌旁组织中不表达，并且在早期卵巢癌组织中HE4也呈不同程度的上调[12]。另外也有研究发现，在卵巢癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞株中HE4均呈高表达[13]。这就提示HE4可作为盆腔包块性质鉴别的指标[14]。在本研究中，通过分析三组受试者的血清HE4和CA125含量可知，卵巢良性肿瘤患者的血清HE4与CA125含量均高于健康对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05），而卵巢癌患者的血清HE4和CA125含量高于卵巢良性肿瘤患者和健康对照组。这就初步提示血清HE4和CA125检测有助于卵巢良恶性肿瘤的鉴别[15-16]。

CA125是临床应用较为广泛的一类肿瘤标志物，但受限于灵敏度和特异性，该指标不利于准确鉴别卵巢良恶性肿瘤[17]。灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值是判断检测效果的有效指标，能够全面反映出检测结果的准确性[18]。随着HE4的发现，通过CA125和HE4的联合检测，卵巢癌诊断的灵敏度和特异性得到了大大的提高[19]。在本研究中，通过分析CA125和HE4联合检测对卵巢癌的诊断价值可知，HE4、CA125联合检测的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值均高于两项指标单独检测。这就说明CA125和HE4联合检测是鉴别盆腔包块性质的理想方法。为了进一步明确CA125和HE4联合检测对卵巢癌的诊断价值，本研究分析了不同TNM分期患者的CA125和HE4含量，由结果可知：不同TNM分期患者血清CA125和HE4含量有差异，且TNM分期越高、CA125和HE4含量越高。这就说明血清CA125和HE4含量与卵巢癌的分期相关，是诊断卵巢癌和鉴别盆腔包块性质的理想指标，国内外学者也有这方面的文献报道[20-23]。

综上所述，HE4联合CA125有助于鉴别盆腔包块性质，诊断卵巢癌和卵巢良性肿瘤，具有较为理想的灵敏度和特异性。本文研究的局限性在于样本选择数量较少，观察指标较为单一，且缺乏对联合检测机制的深度分析，可能会对结果造成偏畸，更准确的结论还有待于扩大样本、进行多维度的分析研究。

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Clinical application of HE4 and CA125 in qualitative distinctions of pelvic mass

JI BingZOU XianxiangGUO ZhiliangHUANG ZijianHUANG LiuDepartment of Gynecology,Women and Children's Medical Center of Guangzhou City,Guangdong Province,Guangzhou 510180,China

Objective To study the clinical application value of HE4 and CA125 in qualitative distinctions of pelvic mass.Methods 100 cases of ovarian cancer and 100 cases of benign ovarian tumor from March 2012 to March 2014 in Women and Children's Medical Center of Guangzhou City(“our hospital”for short)were enrolled,and they were divided into ovarian cancer group and benign tumor group respectively,healthy subjects received physical examination in the same period in our hospital were enrolled as healthy control group.Then serum HE4 and CA125 content were compared,and the sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value were analyzed.Results There were no statistically difference of serum HE4 and CA125 between benign ovarian cancer group and healthy control group(P＞0.05);the serum HE4 and CA125 levels of ovarian cancer group[(154.56±20.41)μmol/L,(251.52±39.52)U/mL] were significantly higher than benign ovarian tumor group[(35.52±5.62)μmol/L,(48.52±1.94)U/mL]and the healthy control group[(33.48±4.95)μmol/L,(42.48±5.62)U/mL],the differences were statistically significant(t=57.662,56.241; 50.97,52.368;all P＜0.01);HE4 combined with CA125 detection sensitivity,specificity,positive predictive value, negative predictive value(94%,98%,97.92%,94.23%)were significantly higher than separate detection HE4(69%,64%, 65.71,67.37%),CA125(59%,68%,65.84,62.39%),the differences were statistically significant(χ2=20.726,34.070; 37.557,31.893;33.920,34.368;23.669,31.685;all P＜0.01);serum CA125 and HE4 content of different TNM stage patients were different,as TNM stage increasing,CA125 and HE4 content were higher.Conclusion HE4 and CA125 are helpful to identity property of pelvic mass and diagnose ovarian cancer and benign ovarian tumor and have ideal sensitivity and specificity.

Pelvic mass;Ovarian cancer;HE4;CA125

R737.31

A

1673-7210（2014）11（b）-0030-04

2014-08-05本文编辑：任念）

广东省人口和计划生育委员会科研项目（编号2012326）。

季冰（1973.8-），女，副主任医师；研究方向：妇科。