56例老年弥漫大B淋巴瘤预后相关因素的研究

杨朋 李艳 蔡存伟 邹志英

1.沈阳市第四人民医院干诊科，辽宁沈阳110031；2.中国医科大学附属第一医院血液科，辽宁沈阳110001；3.辽宁省肿瘤医院病理科，辽宁沈阳110042

56例老年弥漫大B淋巴瘤预后相关因素的研究

杨朋1李艳2蔡存伟3邹志英1

1.沈阳市第四人民医院干诊科，辽宁沈阳110031；2.中国医科大学附属第一医院血液科，辽宁沈阳110001；3.辽宁省肿瘤医院病理科，辽宁沈阳110042

目的探讨老年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的预后相关因素。方法回顾性分析2007年8月～2012年7月沈阳市第四人民医院收治的56例老年DLBCL患者的年龄、Ann-Arbor分期、B症状、体能状态ECOG评分、骨髓浸润、最大肿块直径、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、国际预后评分指数（IPI）、细胞来源、Ki-67指数、治疗方案等临床资料，研究上述指标与预后的相关性。结果56例患者中位生存时间为25.2个月，2年总生存（OS）率为49.7%，总完全缓解（CR）率为50.0%；CHOP方案组CR 13例（40.6%），利妥昔单抗（Rituximab）联合CHOP（R-CHOP）方案组CR 15例（62.5%），R-CHOP组的总有效率及CR率均优于CHOP组（均P＜0.05）。单因素分析显示：年龄≥80岁、Ann Arbor分期、骨髓受累、ECOG评分、最大肿块直径≥10 cm、IPI、治疗前LDH值、免疫分型、治疗方案均与预后有关（P＜0.05或P＜0.01）；COX回归多因素分析表明，IPI、骨髓浸润、免疫分型、化疗方案是影响老年DLBCL患者预后的独立危险因素（P＜0.05或P＜0.01）。结论老年DLBCL具有肿瘤分期晚、合并疾病多、疗效差、生存期短等特点；IPI、骨髓浸润、免疫分型、化疗方案是老年DLBCL预后的独立危险因素；R-CHOP方案能提高疗效及改善预后。

弥漫大B淋巴瘤曰老年人曰预后曰生存分析

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym-phoma，DLBCL）是临床最常见的侵袭性淋巴瘤，主要累及50～70岁的中老年人，且随着年龄的增长发病率逐渐提高[1-3]。DLBCL具有高度的异质性，临床表现多样，预后差异明显，因其主要累及老年人，而老年人体质差、合并症多，因此需要好的预后分层相关指标来指导临床对老年DLBCL患者进行判断预后和选择治疗方案。目前临床上仍采用国际预后评分指数（IPI）来评估DLBCL的预后，但随着分子生物学、免疫化疗等方面的进展，越来越多的证据表明，其他一些临床因素也对预后产生重大影响。因此，进一步了解影响老年DLBCL的预后因素，对于老年患者预后评估和个体化治疗具有重要意义。目前，国内外对于老年DLBCL患者预后分层的研究相对较少，本研究收集了沈阳市第四人民医院（以下简称“我院”）诊治的老年DLBCL患者的临床资料，对其临床特点及预后影响因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

56例患者均为2007年8月～2012年7月我院收治的年龄＞60岁的DLBCL患者，诊断符合国际卫生组织（WTO）标准[4]，并有完整的临床、病理资料，所有患者均进行骨髓检查，按Ann Arbor标准[5]进行分期。

1.2 治疗方案

有32例患者接受CHOP方案，另24例患者使用了利妥昔单抗（Rituximab）联合CHOP（R-CHOP）方案。根据治疗方案不同，将56例患者分成CHOP组及R-CHOP组，比较两组的疗效及预后。考虑到老年患者化疗耐受性差，且多合并其他系统疾病，药物用量进行个体化调整。所有患者均接受4个以上疗程的化疗。

1.3 观察指标

观察患者的年龄、Ann-Arbor分期、B症状、体能状态ECOG评分、节外受累、骨髓浸润、最大肿块直径、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、IPI评分、细胞来源、Ki-67指数、治疗方案等可能影响老年DLBCL患者预后的相关指标。

1.4 随访

采用门诊、住院、电话进行随访，随访截至2013年4月30日，中位随访时间28个月。

1.5 疗效评价标准

采用粗选II的泡沫作为给矿进行二段精选试验，主要考察了再磨细度对精矿指标的影响。再磨细度试验结果见图11。从图中可知，随着再磨细度的增加，精矿产品中铜、钼品位逐渐升高，但是作业回收率呈下降趋势，可见再磨细度在-0.043mm占82%左右时选矿指标较好。

全部患者每3～4个疗程后进行评价疗效。疗效评价根据文献[6]标准，将反应分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。CR+PR为有效。对于疗效评价为PD的患者或随访中进展的患者将换用二线治疗方案。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验（样本量较小时采用Fisher确切概率检验）；生存分析采用Kaplan-Meier生存法，并进行Log-rank检验。采用COX回归模型进行预后指标的多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

56例患者中男32例，女24例；发病年龄60～84岁，中位发病年龄74岁，≥80岁的共27例（48.2%）；Ann Arbor临床分期：Ⅰ～Ⅱ期20例（35.7%），Ⅲ～Ⅳ期36例（64.3%）；有B症状42例（75%）；有结外累及者30例（53.6%），其中累及胃肠道11例（36.7%），骨髓浸润9例（30.0%），其他受累器官包括：咽韦氏环（4例）、脾脏（3例）、肝脏（1例）、鼻咽（1例）、皮肤（1例）；最大肿块直径≥10 cm者11例（19.6%）；ECOG评分0～1分27例（48.2%），2～4分29例（51.8%）；IPI评分≥3分者36例（64.3%）；48例患者合并其他系统疾病，以高血压、冠心病、2型糖尿病多见，其中因严重冠心病、心衰等需要调整阿霉素剂量的共有17例。

2.2 实验室特征

治疗前LDH升高者41例，为222～3214 U/L，中位值为382 U/L；β2-MG升高37例，为1.84～15.8 mg/L，中位值为3.01 mg/L；44例患者进行了免疫分型来判断细胞来源，根据Hans免疫分型标准[7]：生发中心型（GCB）13例，非生发中心型（non-GCB）31例；Ki-67为20%～100%，中位值为60%，Ki-67≥60%者37例。

56例患者总CR率为50.0%，总有效率为73.2%，其中32例接受CHOP方案治疗的患者中有13例获得CR（40.6%），7例获得PR（21.9%），总有效率为62.5%；而采用R-CHOP方案的24例患者中15例CR（62.5%），6例PR（25.0%），总有效率达到87.5%。不同方案间疗效差异经Fisher确切概率法检验，RCHOP组的总有效率及CR率均优于CHOP组（均P＜0.05）。见表1。

表1 不同治疗方案对老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者的效果[n（%）]

2.4 生存因素分析

中位生存时间为25.2个月，1、2、3年总生存（OS）率分别为76.2%、49.7%、11.8%。中位无进展生存（PFS）时间为15.7个月，1、2、3年PFS率为65.2%、31.9%、0。

2.4.1各预后指标对生存影响的单因素分析年龄、Ann Arbor分期、骨髓浸润、ECOG评分、最大肿块直径、IPI评分、治疗前LDH值、细胞来源、治疗方案等指标均对患者预后有影响（P＜0.05或P＜0.01）；其他指标如性别、B症状、结外受累、β2-MG、Ki-67百分数对患者预后影响不明显（均P＞0.05）。见表2。2.4.2各预后指标对患者生存影响的多因素分析对上述单因素分析中有统计学意义的指标进行多因素分析，其中IPI、骨髓浸润、细胞来源、化疗方案是影响老年DLBCL患者预后的独立危险因素（P＜0.05或P＜0.01）。见表3。

表3 影响老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的多因素分析

3 讨论

老年人是DLBCL主要累及对象，因老年人自身特殊的身体条件，加之DLBCL具有很强的侵袭性和特异性，从而使老年DLBCL具有肿瘤分期晚、合并疾病多、治疗效果差、生存期短等特点。本组资料中Ⅲ～Ⅳ期者有36例（64.3%）、有B症状者42例（75%）、ECOG评分2～4分29例（51.8%）、IPI≥3分者36例（64.3%），均高于未按年龄分组的文献资料[8-9]，提示老年DLBCL患者肿瘤分期晚、病情重。有研究显示无论CHOP方案还是R-CHOP方案治疗的老年DLBCL患者获得的CR率、OS率和PFS时间均明显低于＜60岁的中青年患者[10-11]，说明老年DLBCL治疗效果差，生存时间短。

1993年制订的IPI评分标准，是目前公认的DLBCL预后判断指标。但是随着分子生物学以及免疫化疗的进展，IPI评分对预后指导的价值受到越来越多的质疑[12]。本研究显示，在单因素分析中，IPI评分对老年DLBCL患者的预后有影响，而且在多因素分析中，IPI评分仍是独立危险因素，这和Ziepert等[13]的研究结果相一致，说明IPI评分标准在老年DLBCL的预后评价中仍扮演着重要角色。IPI评分越高，提示肿瘤负荷越重，因此预后也就越差。

随着1997年FDA批准利妥昔单抗应用于临床，DLBCL的治疗便进入了免疫化疗时代。越来越多的研究显示，利妥昔单抗能显著提高DLBCL的CR率及改善患者的预后生存[10-11，14-15]，并且不受伴随疾病的影响[16-17]。本研究结果显示，R-CHOP组无论CR率，还是2年OS率都明显高于CHOP组，差异均具有统计学意义；多因素分析显示，是否联合利妥昔单抗是预后的影响因素。本研究中R-CHOP组的CR率（62.5%）低于国外相关研究（75%）[18-20]，可能与本研究病例基本条件不同、病例数较少、治疗剂量偏小等有关。

从本研究中发现骨髓浸润也是影响老年DLBCL患者预后的一个重要危险因素，该结论和余正平等[21]研究一致。本研究中应用常规骨髓组织细胞形态学技术，发现30%的老年DLBCL患者存在骨髓浸润，而相关研究显示应用更加敏感的免疫组化、流式细胞术免疫分型、聚合酶链式反应（PCR）方法检测IgH基因重排等技术，可能会发现许多常规病理组织学不能发现的隐匿侵犯患者[22]。

DLBCL是一种多基因作用所致的肿瘤，肿瘤细胞来源多样。目前临床上多通过免疫组化方法，将患者分为GCB和non-GCB两个细胞来源亚型。根据Hans免疫分型标准，44例患者进行了免疫分型：GCB组13例，non-GCB组31例，结果显示，2年OS率分别为59.8%和27.6%，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析表明，细胞来源是DLBCL患者预后的独立影响因素，这与国内外大多数研究结果相一致[23-24]。

综上所述，老年DLBCL具有独特的临床和生物学特点。IPI评分标准仍是可靠的预后指标，细胞来源及骨髓浸润也是老年DLBCL独立的预后不良因素。利妥昔单抗联合化疗可提高DLBCL疗效，明显改善老年患者的预后。

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Research on relevant factors of prognosis of 56 elderly patients with DL-BCL

YANG Peng1LI Yan2CAI Cunwei3ZOU Zhiying11.Department of Cadres Ward,the Fourth People's Hospital of Shenyang City,Liaoning Province,Shenyang110031, China;2.Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Liaoning Province, Shenyang110001,China;3.Department of Pathology,Liaoning Cancer Hospital&Institute,Liaoning Province,Shenyang 110042,China

Objective To study the prognostic factors of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL). Methods Clinical data of 56 cases of DLBCL patients admitted by the Fourth People's Hospital of Shenyang City from August 2007 to July 2012 were retrospectively analyzed,including the age,Ann-Arbor staging,B symptoms,ECOG score of performance status,bone marrow invasion,the maximum diameter of tumor,LDH,β2-MG,IPI,cell source,Ki-67 index,therapeutic regimen.The correlation between these indexes and prognosis was analyzed.Results For the 56 patients,the median survival time was 25.2 months,and the overall survival(OS)rate was 49.7%in the two years,total complete remission(CR)rate was 50.0%.13 cases(40.6%)with CR were in CHOP scheme group,15 cases(62.5%) with CR were in R-CHOP scheme group.The general rate of effectiveness and CR of R-CHOP were higher than that of CHOP group(all P＜0.05).Single factor analysis showed that age≥80,Ann Arbor staging,bone marrow involvement, ECOG score,the maximum diameter of tumor≥10 cm,IPI score,value of LDH before treatment,immunophenotyping, therapeutic regimen were all related with prognosis(P＜0.05 or P＜0.01).COX regression multiple-factor analysis indicated that IPI,bone marrow invasion,immunophenotyping and chemotherapy were separate hazardous factors which affected the prognosis of the old patients with DLBCL(P＜0.05 or P＜0.01).Conclusion The DLBCL for the old is characterized in late tumor staging,various combined diseases,poor curative effect,short survival time,etc.IPI,bone marrow invasion,immunophenotyping and chemotherapy are separate hazardous factors which affect the prognosis of the old patients with DLBCL.The R-CHOP scheme will enhance curative effect and improve prognosis.

Diffuse large B-cell lymphoma;The old patient;Prognosis;Survival analysis

R733

A

1673-7210（2014）11（b）-0051-05

2014-07-25本文编辑：程铭）

杨朋（1981.12-），男，硕士研究生；研究方向：血液学、肿瘤学。