依达拉奉对二尖瓣置换术患者的脑保护作用

赵利波 赵秋华

首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院麻醉科，北京100043

依达拉奉对二尖瓣置换术患者的脑保护作用

赵利波 赵秋华

首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院麻醉科，北京100043

目的观察依达拉奉对体外循环（CPB）下行二尖瓣置换术患者的脑保护作用，并探讨其机制。方法选择选择2010年1月～2013年8月于首都医科大学石景山教学医院拟行二尖瓣置换手术患者36例，随机分为依达拉奉组和对照组，每组各18例。依达拉奉组将依达拉奉30 mg加入100mL生理盐水中于体外循环前30min静脉滴注；对照组输入等量生理盐水。分别于麻醉后用药前（T1）、CPB结束后5min（T2）、4 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）、72 h（T6）检测血清中的神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经组织蛋白（S-100ββ）水平。观察并比较两组术后神经系统并发症的发生情况。结果T1时点两组NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。依达拉奉组NSE水平在T2时点低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），在T5时点则基本降至正常范围。与T1时点比较，依达拉奉组S-100ββ水平在T2和T3时点显著升高，差异有高度统计学意义（P＜0.01），在T4时点基本降至正常范围。两组血清S-100ββ蛋白峰值均出现在T2时点。T1时点两组S-100ββ水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T2、T3、T4时点依达拉奉组S-100ββ水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组术后神经系统并发症情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论依达拉奉可减少神经组织蛋白、神经元特异性烯醇化酶在围体外循环期的表达，对心脏瓣膜手术患者有一定脑保护作用。

依达拉奉；心肺转流；自由基；脑保护

随着我国居民生活水平的提高及人均寿命的延长，许多疾病发病率呈上升趋势，其中，心脏瓣膜病变已成为现今外科治疗的现实问题之一[1]。其中，二尖瓣病变占后天性心脏瓣膜病的50%～70%，特别是风湿性瓣膜病，其二尖瓣病变达90%以上，瓣膜的纤维化与钙化等破坏性病变，使多数患者需行瓣膜置换术[2]。体外循环（CPB）技术是进行心脏直视手术的必要条件，尽管CPB和外科手术技术取得了长足的进步，但是脑损伤依然是二尖瓣瓣膜置换手术患者的术后主要并发症之一。有研究认为，氧自由基在脑损伤中起重要作用，而依达拉奉作为氧自由基清除剂，有助于氧自由基的清除[3]。本研究拟在围体外循环期应用依达拉奉，观察其对体外循环下行二尖瓣瓣膜置换术患者的保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2013年8月在首都医科大学石景山教医院择期行二尖瓣置换手术患者36例，年龄40～68岁，平均（56.3±12.8）岁；心功能（NYHA）Ⅱ级20例，Ⅲ级16例；ASAⅡ级18例，Ⅲ级18例。排除标准：脑血管病、糖尿病、肝肾功能障碍、原发性高血压、高脂血症、活动性感染等病史。术前均未服用钙通道拮抗剂、氧自由基清除剂、激素等药物。同时，心脏复跳不良及血流动力学不稳定患者均未纳入本研究。将36例患者随机分为依达拉奉组及对照组两组，每组各18例。两组患者年龄、性别、体重、CPB时间、最低鼻咽温度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

表1 两组一般情况比较（±s）

表1 两组一般情况比较（±s）

组别例数性别（例，男/女）年龄（岁）体重（kg）CPB时间（min）最低鼻咽温度（℃）依达拉奉组对照组P值18 18 10/8 9/9＞0.05 54.7±10.9 57.9±13.1＞0.05 69.1±15.5 68.4±12.0＞0.05 91.1±20.6 93.4±19.1＞0.05 28.6±1.1 28.8±1.4＞0.05

1.2 麻醉方法

两组术前30 min均肌注哌替啶0.5 mg/kg，咪唑安定0.05mg/kg，长托宁0.005mg/kg。入室后开放外周静脉，监测心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2）和心率（HR），行桡动脉穿刺置管，连接有创动脉血压监测。麻醉诱导用咪唑安定0.1～0.15 mg/kg、顺阿曲库铵0.2～0.4 mg/kg、芬太尼5～10μg/kg，气管内插管成功后行控制呼吸，潮气量8～10mL/kg，呼吸频率12～14次/min。经右颈内静脉穿刺置入中心静脉导管。术中间断静注芬太尼、咪唑安定，持续泵注顺阿曲库铵0.3～0.5 mg/（kg·h），吸入七氟烷0.5～1.0 MAC维持全身麻醉。依达拉奉组将依达拉奉（南京先声东元制药有限公司）30mg加入100 mL生理盐水中，一次性加入体外循环预冲液中，0.5mg/kg静脉滴注；对照组给予等量生理盐水。两组全身肝素化（3mg/kg）后，常规主动脉和上下腔插管建立CPB，中度血液稀释，保持血细胞比容在20%～28%，CPB中采用中度低温，保持鼻咽温28～30℃，灌注流量2.0～2.4 L/（m2·min）。术中监测血电解质、血红蛋白和血细胞比容。两组主要手术均由同一术者完成。

1.3 标本采集及检测

于麻醉后用药前（T1）、CPB结束后5 min（T2）、4 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）、72 h（T6）取患者颈内静脉血5mL，3000 r/min，离心10min，分离血清，移入EP管，置入-70℃冰箱保存待测。采用免疫夹心双抗体酶联免疫吸附法（ELISA）定量检测6个时间点患者血清中神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经组织蛋白（S-100ββ）水平，均按试剂盒说明书规范操作步骤。ELISA试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。

1.4 术后并发症评定

所有患者均于术前1 d行简易智能量表（MMSE）测试其认知功能[4]，并于术后5 d再次行MMSE量表检测，若得分低于术前检测得分1分以上，则诊断为出现认知功能障碍。谵妄的评估采用ICU意识模糊评估法（CAM-ICU）[5]，观察两组术后神经系统并发症。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑损伤指标变化

T1时点两组NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。依达拉奉组NSE水平在T2时点较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），在T5时点基本降至正常范围。T1时点两组S-100ββ水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T2、T3、T4时点依达拉奉组S-100ββ水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组血清S-100ββ蛋白峰值均出现在T2时点。与T1时点比较，依达拉奉组S-100ββ水平在T2和T3时点显著升高，差异有高度统计学意义（P＜0.01），在T4时点基本降至正常范围。见表2。

2.2 术后神经系统并发症比较

所有患者神经系统检查均无阳性体征，依达拉奉组发生认知功能障碍2例（11.1%），对照组为3例（16.7%），两组认知功能障碍发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。依达拉奉组与对照组均各有1例发生谵妄（5.6%、5.6%），两组谵妄情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

由于CPB技术的应用从而使心内直视手术的安全开展成为可能，其推动了心血管疾病外科治疗的进展，并扩大了心血管外科治疗范围，给心血管患者带来了福音。但CPB作为一种有创辅助治疗措施，在对患者进行治疗的同时，其对人体重要器官造成的损伤也不容忽视。尽管体外循环设备和体外循环转流技术不断完善，但其仍具有一定危险性，特别是体外循环中的脑栓塞、脑血流及代谢异常、低灌注、自由基与炎症介质释放等造成的脑损伤，是心脏手术中造成的非心血管致死性并发症的重要原因。

依达拉奉是一种作用机制明确的新型的自由基清除剂[6]，主要用于治疗重症颅脑损伤。依达拉奉在体内以阴离子形式存在，主要通过转移一个电子给自由基形成依达拉奉基团，抑制自由基的生成及细胞膜脂质过氧化连锁反应，从而抑制脑细胞（血管内皮细胞、神经细胞）氧自由基对机体的损伤。在脑缺血模型中依达拉奉能减轻脑水肿，延缓神经元死亡，改善神经功能障碍。依达拉奉作为一种脑保护剂，分子量小，具有亲脂性，血脑屏障的通过率可达60%，可快速、高效透过血脑屏障，并作用于靶组织，减少缺血半暗带发展成脑梗死并抑制迟发性神经元死亡的作用，减轻脑组织损伤。有研究表明，依达拉奉还可以抑制细胞凋亡从而保护缺血缺氧的神经细胞[7]。

当脑组织受损时，会增加神经细胞和血脑屏障的通透性，从而导致神经元胞浆内大量NSE蛋白及S-100蛋白释放入外周血。S-100蛋白作为一种酸性钙结合蛋白，分子量为21 000，主要存在于中枢神经系统各部的星状神经胶质细胞的胞液中，具有高度神经元特异性，稳定性高，不受肝素、溶血、鱼精蛋白、低温等因素影响[8]。S-100蛋白是由α、β亚单位组成的二聚体，分为αα、αβ、ββ三种亚型，S-100其中αβ、ββ统称为S-100β。S100αα主要存在于神经胶质细胞中，而S-100αβ主要存在于横纹肌、心脏和肾脏，神经系统以外因素对其有一定影响[9-10]。S-100ββ存在于神经胶质细胞和施万细胞中，其受神经系统以外因素的影响极小。一般当脑组织受损后，脑脊液中S-100ββ水平升高，并可通过受损的血脑屏障进入血液。有研究显示，S-100ββ升高程度与脑损伤程度以及预后有一定相关性[11]。提示脑脊液和血清中S-100ββ水平可作为中枢神经系统损伤比较特异和灵敏的指标。

表2 两组患者血清S-100ββ及NSE的比较（μg/L，±s）

表2 两组患者血清S-100ββ及NSE的比较（μg/L，±s）

注：与同组T1比较，aP＜0.05，bP＜0.01；与对照组比较，cP＜0.05；“-”表示无数据；T1：麻醉后用药前；T2：CPB结束后5 min；T3：CPB结束后4 h；T4：CPB结束后24 h；T5：CPB结束后48 h；T6：CPB结束后72 h

T6 -6.50±1.22对照组（n=18）T1T2T3T4T5T6 0.12±0.05 1.89±0.34b0.46±0.10b0.26±0.04a0.14±0.04 -6.50±1.20 18.40±2.89b14.99±2.01b12.40±1.68a9.66±1.48a6.60±1.41

NSE为烯醇化酶的二聚体同工酶，是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经组织和神经内分泌组织中。NSE在脑组织细胞中的活性最高，神经分泌组织和外周神经的活性水平居中，非神经组织、血清和脊髓液仅有少量[12]。若神经元发生损伤或坏死，NSE可渗漏至胞外，使体液中NSE浓度升高。研究显示，在脑缺氧、外伤、梗死、出血或蛛网膜下腔出血、脑炎等脑损伤性疾病中，或者心脏手术后患者的血清和（或）脑脊液中NSE水平显著升高，并与脑损伤范围或严重程度密切相关。提示NSE是早期预测脑损伤预后的重要指标。血清NSE具有很高的特异性，其水平＞33μg/L则预示着持续昏迷[13-14]。

目前，S-100ββ及NSE作为反映体外循环后中枢神经系统损伤的早期血清标志物，其联合应用已成为判断早期脑损伤和预后的重要指标[15-16]。本研究采用ELISA法检测两组围体外循环期血清中的NSE和S-100ββ水平变化，结果显示，依达拉奉组S-100ββ及NSE水平均低于对照组，在部分时间点其差异具有统计学意义，提示在心肺转流开始之前应用依达拉奉，符合依达拉奉的药代动力学，可减轻心肺转流心脏手术中脑损伤程度，对中枢神经系统有一定保护作用。两组术后神经系统并发症比较情况显示，依达拉奉组术后认知功能障碍发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＜0.05）；两组谵妄发生率一致，差异无统计学意义（P＜0.05）。提示依达拉奉应用较安全，但也不排除由于本研究样本例数较少，未显示出明显的统计学差异，后续需扩大样本量研究。

综上所述，在CPB开始之前应用依达拉奉可减少神经组织蛋白、神经元特异性烯醇化酶在围体外循环期的表达，对心脏瓣膜手术患者有一定脑保护作用。

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Cerebral protective effect of Edaravone in patients underwent m itral valve rep lacem ent

ZHAO Libo ZHAOQiuhua
Department of Anesthesiology,Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University Shijingshan Hospital of Beijing City,Beijing 100043,China

Objective To observe the cerebral protective effect of Edaravone in patients underwentmitral valve replacement,and discuss itsmechanism.Methods 36 cases of patients underwentmitral valve replacementwere selected,and randomly divided into the Edaravone group and the control group,with 18 cases in each group.Patients in the Edaravone group were given 30 mg Edaravone added 100 mL saline for intravenous drip 30 min before cardiopulmonary bypass,while patients in the control group were given the same amount of saline.The NSE and S-100ββlevelswere detected before drug given(T1),5 min(T2),4 h(T3),24 h(T4),48 h(T5),72 h(T6)after cardiopulmonary bypass.The neurological complications were recorded and compared.Results At T1,therewas no significant difference in NSE level between the two groups(P＞0.05).At T2,the NSE level in the Edaravone group was lower than that in the control group,the differencewas statistically significant(P＜0.05),and it basically dropped to normal at T5.Compared with T1,S-100ββlevel in the Edaravone group increased at T2and T3,the differenceswere statistically significant(P＜0.01),and it basically dropped to normal at T4.In the two groups the peak value of S-100ββall appeared at T2.At T1, there was no significant difference in S-100ββlevel between the two groups(P＞0.05).At T2,T3,T4,the S-100ββ levels in the Edaravone group were lower than the control group,the differenceswere statistically significant(P＜0.05). The neurological complications had no significant difference between the two groups(P＞0.05).Conclusion Edaravone can reduce the expression of NSE and S-100ββbefore cardiopulmonary bypass,which has cerebral protective effect for patientswith cardiac valvular surgery.

Edaravone;Cardiopulmonary bypass;Free radical;Cerebral protection

R614

A

1673-7210（2014）08（a）-0070-04

2014-04-03本文编辑：苏畅）