血清性激素及胰岛素水平与子宫内膜增生程度的相关性分析

王艳杰 陈晓军

1.浙江省瑞安市人民医院妇产科，浙江瑞安325200；2.复旦大学附属妇产科医院妇科，上海200011

血清性激素及胰岛素水平与子宫内膜增生程度的相关性分析

王艳杰1陈晓军2

1.浙江省瑞安市人民医院妇产科，浙江瑞安325200；2.复旦大学附属妇产科医院妇科，上海200011

目的探讨血清性激素及胰岛素水平与子宫内膜增生过长患者病变程度的相关性。方法选择2011年1月～2013年6月浙江省瑞安市人民医院100例月经失调患者为研究对象，根据诊断性刮宫病理结果将其分为三组，其中子宫内膜处于增生期或分泌期者为对照组（46例）；子宫内膜简单性或复杂性增生过长者为轻度组（36例）；子宫内膜不典型增生以及内膜癌者为严重组（18例）。比较三组患者的血清性激素如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、脱氢表雄酮（DHEA）水平；比较三组患者空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的差异；应用Logistic回归分析上述各种指标水平与子宫内膜增生程度的关系。结果严重组血清P、DHEA、空腹胰岛素及HOMA-IR水平[（7.5±0.4）ng/mL、（8.9±1.2）μg/L、（15.6±3.1）mU/L、（3.5±1.0）mU/L]高于轻度组[（5.9±0.5）ng/mL、（6.7±1.0）μg/L、（11.2±2.3）mU/L、（2.8±0.7）mU/L]，差异均有统计学意义（均P＜0.05），且轻度组血清P、DHEA、空腹胰岛素及HOMA-IR高于对照组[（4.6±0.6）ng/mL、（2.6±0.9）μg/L、（7.4±1.6）mU/L、（2.1±0.4）mU/L]，差异有统计学意义（均P＜0.05）。而三组FSH、LH及E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Logistic回归分析显示血清DHEA及HOMA-IR指标是子宫内膜增生的危险因素（OR=1.263、1.546；P=0.036、0.027）。结论血清DHEA及HOMA-IR联合检测能有效评估子宫内膜增生过长患者的病变程度。

子宫内膜增生过长；性激素；胰岛素抵抗；相关性

子宫内膜增生过长也称为子宫内膜增生症，是妇产科临床常见的病变，其中不典型增生被认为是子宫内膜癌的癌前病变[1]。因此深入研究导致子宫内膜增生过长的危险因素也是近年来的临床研究热点，已有研究发现子宫内膜增生过长与长期雌激素刺激密切相关[2]。但在临床实践中发现，在长期雌激素刺激的情况下，仅有部分病例进展为癌，而部分病例仅为简单性增生。目前促使子宫内膜病变程度发展的危险因素尚不明确，但近年来有研究发现代谢综合征与子宫内膜增生过长存在相关性[3]。因此本研究通过分析子宫内膜增生过长患者的临床资料，以此探讨血清性激素及胰岛素水平与子宫内膜增生过长患者病变程度的相关性，为防治子宫内膜癌提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月～2013年6月浙江省瑞安市人民医院（以下简称“我院”）100例月经失调者为研究对象，平均年龄（45.6±3.2）岁。入选标准：①经诊断性刮宫及病理组织学检查明确诊断为子宫内膜增生过长；②入选患者均书面签署知情同意书。排除标准：①合并其他生殖系统恶性肿瘤者；②罹患心、肺、肝、肾等重要脏器功能严重受损者。本研究通过我院的伦理委员会审核。

1.2 分组

根据诊断性刮宫病理结果分为三组，46例子宫内膜处于增生期及分泌期者为对照组；36例子宫内膜为简单性或复杂性增生过长者为轻度组；18例子宫内膜不典型增生以及内膜癌者为严重组。三组研究对象年龄、体重指数（BMI）、既往内科疾病史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。见表1。

表1 三组一般资料比较

1.3 子宫内膜增生程度检测

所有患者均在月经来潮后6 h或阴道淋漓出血以及闭经期期间进行诊断性刮宫术以及子宫内膜病理检查。根据子宫内膜组织学病理诊断结果，依据1998年国际妇科病理协会（ISGP）的诊断标准[4]将子宫内膜增生程度分为：①增生期或分泌期；②单纯性增生及复杂性增生；③不典型增生及子宫内膜癌。

1.4 血清性激素指标测定

每例患者均在月经来潮第2～4天时或首次诊断时，于清晨空腹采集肘静脉血5 mL，分离血清后样本置-70℃保存待检。通过化学发光法测定血清样本的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、脱氢表雄酮（DHEA）水平。

1.5 胰岛素相关指标测定

血清样本均应用放射免疫法测定空腹胰岛素（FI）水平，应用生化分析仪检测患者的FI，再应用稳态模型测算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），测算公式依据中华医学会糖尿病防治组制订标准，即HOMA-IR等于空腹血糖与FI乘积除以22.5。患者的HOMA-IR＞2.69认为存在胰岛素抵抗。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，采取ANOVA检验方法进行检验，组间比较采用SNK检验方法。应用全模型多元Logistic回归分析各血清指标与子宫内膜增生病变程度的关系，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清性激素指标水平的比较

严重组、轻度组、对照组三组患者的血清P、DHEA、FI及HOMA-IR水平分别比较，严重组＞轻度组＞对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而三组的FSH、LH及E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组血清各种指标水平的比较（x±s）

2.2 多元Logistic回归分析

应用全模型多元Logistic回归分析方法，对子宫内膜病变程度的相关指标进行分析。以子宫内膜增生病变程度为因变量，血清FSH、LH、E2、P、DHEA、FI及HOMAIR水平为自变量进行回归分析，结果显示，只有血清DHEA及HOMA-IR指标是子宫内膜增生过长病变的危险因素（OR=1.263、1.546；P=0.036、0.027），而血清FSH、LH、E2、P及FI指标均非子宫内膜增生过长患者子宫内膜病变程度的独立相关危险因素。见表3。

表3 临床指标多元Logistic回归分析比较

3 讨论

子宫内膜增生过长是妇科常见的疾病，临床研究已公认不典型子宫内膜增生过长（也称子宫内膜不典型增生）是子宫内膜癌的癌前病变病理特质之一，统计证实子宫内膜癌合并有子宫内膜不典型增生比例达40%左右，因此针对子宫内膜增生过长的临床研究也受到关注[4]。目前认为，子宫内膜增生过长与缺乏孕激素拮抗的单一过量雌激素持续刺激有关，但均存在长期雌激素暴露的状态下，仅部分病例进展为子宫内膜癌，而部分比例仅为简单性增生过长，同时应用孕激素保守治疗也存在有效或无效的临床病例，因此这说明子宫内膜增生过长的影响因素较为复杂[5-6]。荟萃分析近年来的临床研究显示子宫内膜增生过长发病的高危因素大致可分为三类：①多囊卵巢综合征、育龄期无排卵、长期服用雌激素而无孕激素拮抗等各种原因导致的长期无拮抗雌激素刺激；②代谢综合征、肥胖（BMI＞25 kg/m2）、2型糖尿病、缺少活动、过多脂肪摄入等所致胰岛素抵抗，胰岛素生长因子-1多度激活；③遗传因素，包括乳腺癌和遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）等[7-8]。其中对于代谢综合征与子宫内膜增生过长的相关性研究是最近的研究热点，认为血清胰岛素水平升高在子宫内膜增生过长病变中起重要作用，作用机制为能直接刺激卵巢间质细胞生成雄激素过多，同时自身也能在酶的作用下转变为雌激素，并上调子宫内膜组织中的雌激素受体的密度[9-10]。因此有研究者认为检测血清胰岛素水平及胰岛素抵抗程度，能临床预测患者发生发展为子宫内膜增生过长或子宫内膜癌的可能性[11-12]。但目前将血清性激素与胰岛素应用多因素相关分析方法，以此筛查子宫内膜增生过长危险因素的临床研究尚未见报道，因此本研究以子宫内膜增生过长患者为研究对象，根据ISGP标准将其分为三组，即增生期或分泌期、单纯性增生及复杂性增生、不典型增生及子宫内膜癌，分析上述指标和子宫内膜病变程度的相关性。

本研究结果显示，不典型增生及子宫内膜癌患者的血清P、DHEA、FI及HOMA-IR指标显著高于对照组及轻度组患者，表明子宫内膜病变程度不同患者的上述指标存在差异（P＜0.05）。而三组患者的FSH、LH及E2指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这表明三组均存在高雌激素血症状态，这也符合既往研究结果。进一步通过全模型多元Logistic回归分析方法，显示只有血清DHEA及HOMA-IR指标是子宫内膜增生过长病变的危险因素，而其他研究指标均不是危险因素，因此血清雄激素浓度与胰岛素抵抗能有效评估子宫内膜病变程度。但是由于本研究纳入的病例较少，在今后的研究中有待于多中心、大样本的临床试验来进一步验证。

[1]Upson K，Allison KH，Reed Susan D，et al.Biomarkers of progestin therapy resistance and endometrial hyperplasia progression[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2012，207（1）：36.e1-36.e8.

[2]Karimi-Zarchi M，Mousavi AS，Behtash N，et al.Conservative management of young women with endometrial carcinoma or complex atypical hyperplasia：report of three cases and literature review[J].European Journal of Gynaecological Oncology，2011，32（6）：695-698.

[3]Pieczyńska B，Wojtylak S，Zawrocki A，et al.Analysis of PTEN，estrogen receptor α and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray[J].Polish Journal of Pathology，2011，62（3）：133-138.

[4]中华医学会妇产科学分会内分泌学组，中华医学会妇产科学分会绝经学组．功能失调性子宫出血临床诊断治疗指南（草案）[J]．中华妇产科杂志，2009，44（3）：234-236．

[5]Hubbs JL，Saig RM，Abaid LN，et al.Systemic and local hormone therap y for endometrial hyperplasia and early adenocarcinoma[J].Obstet Gynecol，2013，121（6）：1172-1180.

[6]Gunderson CC，Fader AN，Carson Kathryn A，et al.Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma：a systematic review[J].Gynecologic Oncology，2012，125（2）：477-482.

[7]Wang Y，Zhu Y，Zhang LZ，et al.Insulin promotes proliferation，survival，and invasion in endometrial carcinoma by activating the MEK/ERK pathway[J].Cancer Letters，2012，314（2）：223-231.

[8]Ashbeck EL，Jaeobs ET，Martinez ME，et al.Components of metabolic syndrome and metachronous colorectal neoplasia[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev，2009，18：1134-1143.

[9]Iatrakis G，Tsionis C，Adonakis G，et al.Polycystic ovarian syndrome，insulin resistance and thickness of the endometrium[J].European Journal of Obstetrics，Gynecology，and Reproductive Biology，2006，127（2）：218-221.

[10]Tas M，Kutuk MS，Serin IS，et al.Comparison of antiproliferative effects of metformine and progesterone on estrogen-induced endometrial hyperplasia in rats[J].Gynecol Endocrinol，2013，29（4）：311-314.

[11]Park JY，Kim DY，Kim TJ，et al.Hormonal therapy for women with stage IA endometrial cancer of all grades[J]. Obstet Gynecol，2013，122（1）：7-14.

[12]易红，李晓红，李瑾．代谢综合征与子宫内膜病变的相关性研究[J]．生殖医学杂志，2013，22（7）：481-485．

Relevant analysis of serum levels of sexogen and insulin and the degree of endometrial hyperplasia

WANG Yanjie1CHEN Xiaojun2
1.Department of Obstetrics and Gynecology,the People＇s Hospital of Rui′an City,Zhejiang Province,Rui'an325200, China;2.Department of Gynecology,Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University,Shanghai200011,China

ObjectiveTo analyze the clinical correlation between serum levels of sexogen and insulin and the pathological degree of endometrial hyperplasia.Methods100 patients with menstrual disorder from January 2011 to June 2013 in the People＇s Hospital of Rui′an City in Zhejiang Province were selected as study objects and divided into three groups according to the pathological degree of endometrial hyperplasia,patients with the endometrium in proliferative and secretory phase were as control group(46 cases);patients with the simple and complex hyperplasia endometrium were as mild group(36 cases);and patients with the atypical hyperplasia and adenocarcinoma endometrium were as serious group(18 cases).The serum levels of sexogen,including follicle stimulating hormone(FSH),luteinizing hormone (LH),estradiol(E2),progestogen(P)and dehydrogepiandrosterone(DHEA)of three groups were compared.And the indexes of fasting insulin and homaostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR)of three groups were compared.The correlations between the above indexes and the pathological degree of endometrial hyperplasia were analyzed by Logistic regression analysis.ResultsThe serum levels of P,DHEA,fasting insulin and HOMA-IR in serious group[(7.5±0.4)ng/mL,(8.9±1.2)μg/L,(15.6±3.1)mU/L and(3.5±1.0)mU/L]were higher than those in mild group [(5.9±0.5)ng/mL,(6.7±1.0)μg/L,(11.2±2.3)mU/L and(2.8±0.7)mU/L],the differences were statistically significant(all P＜0.05).And the serum levels of the above indexes in mild group were higher than those in control group[(4.6±0.6)ng/mL, (2.6±0.9)μg/L,(7.4±1.6)mU/L and(2.1±0.4)mU/L](all P＜0.05),but the serum levels of FSH,LH and E2in the three groups had no statistically significant difference(P＞0.05).The indexes of serum DHEA and HOMA-IR were confirmed to the risk factors of endometrial hyperplasia by Logistic regression analysis(OR=1.263,1.546;P=0.036,0.027).ConclusionThe level of serum DHEA and HOMA-IR can effectively assess the pathological degree of endometrial hyperplasia.

Endometrial hyperplasia;Sexogen;Insulin resistance;Correlation

R711.32

B

1673-7210（2014）04（c）-0148-04

2013-11-21本文编辑：任念）