帕金森病认知功能障碍的静息态脑功能连接模式改变

2014-03-16陈博宇CHENBoyu

中国医学影像学杂志 2014年12期

关键词：静息小脑脑区

陈博宇CHEN Boyu

范国光1FAN Guoguang

刘虎1LIU Hu

商秀丽2SHANG Xiuli

论著 Original Research

帕金森病认知功能障碍的静息态脑功能连接模式改变

陈博宇1CHEN Boyu

范国光1FAN Guoguang

刘虎1LIU Hu

商秀丽2SHANG Xiuli

目的探讨帕金森病认知功能障碍患者扣带回后部（PCC）的脑功能连接模式改变及其病理意义。资料与方法收集29例帕金森病（PD）患者，包括10例认知功能正常患者（PD-CN组）和19例认知功能障碍患者（PD-CI组），以23例健康志愿者（HC组）作对照，对其进行功能MRI扫描，并用功能连接方法对结果进行分析。得到组间及患者亚组间全脑中与PCC功能连接改变的区域，并分析PD组的功能连接强度与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分的相关性。结果与PD-CN组相比，PD-CI组与PCC连接减弱的脑区分布在右侧内侧额上回及双侧顶下小叶，连接增强的脑区主要分布在小脑、右侧额上回及右侧枕叶舌回（P＜0.05）。PD组PCC与双侧顶下小叶（右：r=0.838，P＜0.05；左：r=0.776，P＜0.05）、右侧内侧额上回（r=0.839，P＜0.05）及颞上回（r=0.840，P＜0.05）的功能连接强度与MoCA评分呈正相关，而PCC与右侧背外侧额上回（r=－0.785，P＜0.05）的功能连接强度与MoCA评分呈负相关。结论PD-CI患者静息状态下PCC与右侧内侧额上回、双侧顶下小叶、右侧颞叶功能连接受损，而右侧背外侧额上回、右侧舌回及小脑可能参与了代偿，这些功能连接模式改变可能与帕金森病痴呆的发生相关。

帕金森病；认知障碍；磁共振成像；静息状态；脑功能连接

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种以运动障碍为主要表现的退行性疾病，但在疾病的早中期，25%的患者满足轻度认知功能障碍的诊断标准，随着疾病发展，痴呆的累计患病率逐步增加[1]。静息态功能磁共振（resting state functional MRI，RS-fMRI）目前已经成为研究脑功能的重要方法[2]，该技术在痴呆及轻度认知功能障碍性疾病中得到广泛应用[3]。既往有学者将RS-fMRI技术用于研究PD患者[4]，但在PD认知功能障碍领域研究较少[5]。本研究拟应用功能连接（functional connectivity，FC）方法观察帕金森病认知功能障碍（Parkinson's disease with cognitive impairment，PD-CI）患者与帕金森病认知功能正常（Parkinson's disease with cognitive normal，PD-CN）患者全脑与扣带回后部（posterior cingulate cortex，PCC）的功能连接模式改变，以及连接强度与认知评分的相关性，为探讨帕金森病痴呆的神经生理机制提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2013-06～2014-01在中国医科大学第一附属医院门诊就诊的29例原发性PD患者，经临床神经内科医师确诊，诊断标准参照中华医学会帕金森病诊断指南[6]。正在接受治疗者检查前停用所有抗PD药物至少12 h。同期收集23例年龄、性别及受教育程度与PD患者相匹配的健康人，实验前未摄入咖啡、巧克力等刺激性食品。所有受试者均为右利手，母语为汉语。排除卒中、癫痫、抑郁、焦虑等神经精神疾病、结构MRI检查发现结构性病变及严重的心、肝、肾等全身疾病者。以蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分26分为界，将PD患者分成PD-CN组和PD-CI组。PD患者的运动症状采用帕金森综合评分量表（UPDRS-III）[7]评估，其病情严重程度采用Hoehn-Yahr分级[7]评估并进行MRI扫描。PD组与HC组、PD-CI组与PD-CN组两两比较，受试者性别、年龄、受教育年限差异均无统计学意义（P＞0.05），各组受试者基本资料比较见表1。本研究经中国医科大学医学研究伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 临床资料收集了解患者的病程、发病年龄等一般情况，所有受试者完成MoCA、简易智能精神状态检查量表（mini mental state examination，MMSE）、帕金森综合评分量表（unifed Parkinson's disease rating scale，UPDRS）、Hoehn-Yahr分级评估。量表评分由2名神经内科医师完成。

1.3 MRI数据采集采用GE Signa 3.0T MRI扫描仪，8通道相控阵头颅正交线圈进行头部扫描。扫描前向受试者说明扫描过程及注意事项，扫描过程中受试者保持安静、闭眼且眼球固定、尽量不思考的静息状态。RS-fMRI采用梯度回波平面成像（ehco planar imaging，EPI）序列：TR 3000 ms，TE 30 ms，层厚3.0 mm，层间距0，层数60层，翻转角（fip angle，FA）为90°，扫描时间8 min。3D结构像采用三维快速扰相梯度翻转恢复序列：TR 7.1 ms，TE 3.2 ms，层数172，FA为15°，视野240 mm×240mm，矩阵256×256，层厚1.8 mm，间隔0。血氧水平依赖图像定位线平行于前联合-后联合AC-PC连线。

1.4 数据分析

1.4.1 MRI数据预处理所有数据均在Matlab 12.0平台上用SPM8进行预处理。去除前10个时间点以排除被试适应环境及机器稳定性的影响，然后进行时间校正、头动校正，应用结构像分割后配入亚洲脑模板进行空间标准化，最后应用RS-fMRI数据分析工具包REST软件（http://www.restfmti.net）去除其线性趋势，提取低频（0.01～0.08 Hz）振荡信号部分以减少生理噪声。

1.4.2 功能连接分析双侧PCC种子区应用WFU PickAtlas软件（http://www.ansir.wfubmc.edu）取得。利用REST软件，定义PCC为种子区，利用体素-体素的方式（voxel-wise）通过对种子区的参考时程与全脑其余体素的时程进行相关分析，得到相关系数r，将其转换为符合正态分布的Z值后进一步进行统计学分析。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0软件，PD组与HC组受试者性别比较采用χ2检验，年龄、受教育年限、MMSE、MoCA评分比较采用成组t检验。采用REST分别对PD-CI组与PD-CN组、PD组与HC组计量资料进行成组t检验；采用REST软件对PD组的Z值与MoCA评分行Pearson相关分析，最终结果应用Alphasim方法进行多重比较校正，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组受试者临床量表评分比较 PD组MMSE及MoCA评分低于HC组，差异有统计学意义（t=－4.504、－5.454，P＜0.01）。PD-CI组MoCA评分显著低于PD-CN组，差异有统计学意义（t=－6.988，P＜0.01）。见表1。

2.2 组间z-map比较结果与PD-CN组相比，PD-CI组与PCC连接减弱的脑区分布在右侧内侧额上回、双侧顶下小叶，连接增强的脑区主要分布在双侧小脑前叶、右侧小脑后叶、右侧枕叶舌回及小脑蚓部、右侧额上回（图1、表2）。与HC组相比，PD组PCC与左侧颞中回、右侧顶下小叶（右侧角回）、左侧顶下小叶、左侧扣带前回及扣带回峡的功能连接增强；而与右侧颞中回、右侧岛叶、右侧中央前回的功能连接减弱。

2.3 PD组的Z值与MoCA评分的相关性分析 PD组PCC与右侧眶部额下回、双侧顶下小叶、右侧内侧额上回、右侧颞上回的功能连接强度与MoCA评分呈显著正相关，与右侧额上回（背外侧）、右侧中央后回的功能连接强度与MoCA评分呈显著负相关，见图2及表3。

表1 HC组与PD组受试者基本资料及临床量表评分比较

图1 PD-CI与PD-CN两样本t检验结果。红色和黄色区域表示PD-CI组功能连接增强区，蓝色和绿色区域表示PD-CI组功能连接减弱区

表2 PD-CI组相比PD-CN组与PCC功能连接强度改变脑区

3 讨论

痴呆是帕金森病的一种常见且严重的并发症，PD患者发生痴呆的危险性为同龄人的6倍[8]。尽管PD患者的MMSE及MoCA评分与HC组间差异均有统计学意义，但其MMSE评分多在正常范围内（初中及以上学历者≥24分），而MoCA评分低于正常（校正后评分＜26分），与既往研究[9,10]结果一致，即MoCA较MMSE更敏感且适用于PD患者，故本研究采用MoCA评分进行相关性分析。PD患者的认知功能损害主要表现在视空间、注意力、执行功能、记忆力方面，但这些临床表现并无诊断特异性。目前关于PD认知功能障碍的发生机制尚不明确，早期发现、适时干预有助于改善PD患者的生活质量。

图2 PD组与MoCA评分相关分析。红色及黄色区域表示PD组功能连接强度与MoCA呈正相关的脑区，蓝色和绿色区域表示PD组功能连接强度与MoCA呈负相关的脑区

表3 PD患者MoCA评分相关的与PCC功能连接改变脑区

静息态默认网络（DMN）是静息状态激活而任务状态失活的网络，其在空间定位、内部监测、记忆过程中起关键作用。PCC是DMN的关键点[11]，是测定认知功能下降的标志性脑区。Mattila等[12]的尸检研究发现，扣带回Lewy小体密度与PD患者认知损伤程度有关。既往影像学研究发现，PD-CI患者存在扣带回白质微结构及代谢改变。Matsui等[13]对PDD和PD-CN患者进行研究发现，PDD组双侧后扣带束FA值较PD-CN患者明显减低。关于PD认知损伤的1H-MRS研究也将感兴趣区置于PCC：Griffth等[14]发现PDD患者的NAA/Cr值低于HC组及PD-NC组，且NAA/Cr值与患者的MMSE评分相关（r=0.56，P＜0.05），同时该方法具有鉴别PDD与AD的意义[15]。基于以上病理学及影像学研究结果，本研究将FC的种子点设在PCC。

本研究发现，PD-CI相对于PD-CN的PCC与右侧内侧额上回及双侧顶下小叶功能连接减弱，且连接强度与MoCA评分呈正相关，可见这些脑区在PD患者的认知损伤中发挥重要作用。PD-CI与PD-CN相比，PCC与右侧背外侧额上回的功能连接增强，且连接强度与MoCA评分呈负相关，与吴学敏等[5]的研究结果一致，提示右侧背外侧额上回参与了PD患者的认知功能代偿。PD的特征性病理改变为黑质及纹状体内多巴胺能神经元变性[16]，而背侧和腹侧纹状体的功能不同[17]。背侧及腹侧纹状体分别连接到背外侧前额叶、腹内侧前额叶皮层，它们来自不同的皮质纹状体回路[18]，帕金森病导致的多巴胺能神经元变性对不同的额叶纹状体回路产生不同的影响[19]。故依据本研究结果推测，腹内侧额上回-腹侧纹状体回路功能损伤与PD-CI的发生及发展有关，而背外侧额上回-背侧纹状体环路可能参与了代偿作用。本研究还发现与HC组比较，PD组PCC与右侧颞中回的功能连接强度减弱，且连接强度与MoCA评分呈正相关，这与其他功能[5]及结构[20]MRI研究结果一致，提示右侧颞中回的功能与PD患者的认知障碍相关。PD患者的MoCA评分与PCC和右侧额下回的功能连接强度呈正相关，这与Rektorova等[21]的研究结果一致。本研究发现，PD-CI相对于PD-CN存在枕叶舌回、部分小脑结构与PCC的功能连接增强；刘波等[4]也发现了PD患者小脑半球与PCC的连接增强，提示小脑参与了PD患者的认知代偿。大脑-小脑回路的传入纤维包括前额背外侧及内侧部皮质、额叶言语区、顶叶的后下及上区、上丘及颞上回皮质，小脑通过与大脑的协调作用参与较高级的认知行为[22]，推测小脑通过此回路参与PD的认知代偿。

本研究的不足之处为：①本研究的样本例数较少，可能存在统计学误差；②本研究为覆盖全脑而采用较大TR，扫描层数增加，但也增加了扫描时间；③尽管要求受试者在扫描时保持闭眼状态，尽量减少眼球运动和由此产生的个体差异，然而本研究结果的可靠性在一定程度上与受试者是否能很好地遵守医嘱有关，在以后的研究中加入眼球追踪设备或者摄像监控设备将有助于解决此问题。

总之，本研究发现PD-CI患者PCC与右侧内侧额上回、双侧顶下小叶、右侧颞叶功能连接受损，而右侧背外侧额上回、右侧舌回及小脑部分结构可能参与了代偿，提示静息态的FC技术可以作为研究PD患者认知损伤机制的一种有效手段，PCC可以作为PD患者认知损伤研究的一个重要靶点，本研究为从功能影像学上早期诊断PD患者认知损伤状态以及临床早期干预治疗提供了一定的参考信息。然而该方法作为早期诊断PD-CI患者以及监测疾病进展、疗效的客观指标，其可信度及有效性等还需要进一步大样本数据的验证。

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（本文编辑张春辉）

Resting State Functional Connectivity Patterns of Cognitive Impairment in Patients with Parkinson's Disease

Purpose To investigate the change of functional connectivity (FC) patterns of posterior cingulate cortex (PCC) in cognitive dysfunction patients caused by Parkinson's disease (PD) and its pathological significance.Materials and MethodsTwenty-nine PD patients and 23 health controls (HC) were enrolled, PD subjects were divided into 10 cases of Parkinson's disease with cognitive normal (PD-CN) group and 19 cases of Parkinson's disease with cognitive impaired (PD-CI) group, functional MRI images data were acquired and FC were analyzed. Regions with changed connectivity with PCC within the whole brain between groups and subgroups were detected, correlation of intensity of FC and the Montreal cognitive assessment (MoCA) scale score of PD group was analyzed.ResultsPD-CI group showed a decreased function connectivity of posterior cingulate and the right frontal gyrus and bilateral inferior parietal lobule compared with PD-CN group, while posterior cingulate showed increased function connectivity with bilateral cerebellar hemispheres, right frontal gyrus, right occipital lingual gyrus, and cerebellar vermis in the same comparison (P＜0.05). In addition, PD patients' connectivity strengthened between posterior cingulate and bilateral inferior parietal lobule (right: r=0.838, P＜0.05; left: r=0.776, P＜0.05), right medial frontal gyrus (r=0.839, P＜0.05), right superior temporal gyrus (r=0.840, P＜0.05) was positively correlated with MoCA score, while the connectivity strength between posterior cingulate and right superior frontal gyrus (dorsolateral) (r=－0.785, P＜0.05) was negatively correlated with MoCA score.ConclusionPD-CI patients' resting state FC of posterior cingulate may be damaged in the right medial frontal gyrus, bilateral inferior parietal lobule, and right temporal lobe. Whereas the cerebellum, right superior frontal gyrus (dorsolateral), and right lingual gyrus may be involved in compensatory mechanism. These changed FC patterns may be associated with the occurence of Parkinson's disease dementia.

Parkinson's disease; Cognition disorders; Magnetic resonance imaging; Resting state; Brain functional connectivity

1. 中国医科大学附属第一临床医院放射科辽宁沈阳 110001

2. 中国医科大学附属第一临床医院神经内科辽宁沈阳 110001

范国光

Department of Radiology, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China

Address Correspondence to: FAN Guoguang E-mail: cjr.fanguoguang@vip.163.com

国家自然科学基金项目（81171327）。

R742.5；R445.2

2014-06-02

修回日期：2014-11-21

中国医学影像学杂志

2014年第22卷第12期：881-884，890