盐酸美金刚胺的合成

王华 张云霞（陕西汉江药业集团股份有限公司 陕西 汉中723000）

盐酸美金刚胺(Memantine hydroch loride，1)，化学名3,5-二甲基三环[3．3．1．13,7]癸-1-胺盐酸盐,是由德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药,已在德国、美国等上市。本品为非竞争性中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂，能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性，临床研究证实其对血管型痴呆、阿尔茨海默型痴呆和艾滋病痴呆均有良好的疗效。

文献[1]以1,3-二甲基金刚烷（2）为原料，经溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷（3），再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷（4），再用氢氧化钠和甘二醇进行水解，苯提取，浓缩得到美金刚胺粗品，再经盐酸成盐，乙醇——乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚胺。

文献[2]对文献[1]的方法进行了改进：乙酰胺基化结束后，将反应液倒入1.5倍重量的碎冰中，搅拌，放置，过滤，水洗，即得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷，避免以苯提取、干燥、浓缩的步骤；水解反应以水代替二甘醇，后处理采用氯仿代替苯作为萃取溶剂；在1的重结晶纯化过程中，以一种溶剂氯仿代替混合溶剂乙醇——乙醚。

本文以1,3-二甲基金刚烷（2）为原料，经溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷（3），再与甲酰胺反应得到1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷（4），再经盐酸水解，成盐，得到盐酸美金刚胺粗品，甲醇——乙酸乙酯重结晶纯化制得盐酸美金刚胺（1）。

一、实验部分

1-溴-3,5-二甲基金刚烷（3）

冰浴下向2(40g，0.243mol)中缓慢滴加溴素(155.1g，0.972mol)，加完后，缓慢升温至回流，同时用泵抽气、碱液吸收反应生成的溴化氢气体，保温回流15小时后，室温下加入二氯甲烷80m l，水100m l，于10～40℃滴加硫氢化钠溶液分解过量的溴，分层，有机层用水(80 m l×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸除溶剂，得到淡土黄色油状液体3(57.2g，96.6%)，bp 89～91℃/13.3Pa（文献[2]：收率83%，bp 100℃/13.3Pa）直接用于下步反应。

1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷（4）

在上步所得的3(57.2g，0.235mol)中加入甲酰胺(53.2g，1.18mol)搅拌下升温至100～120℃保温15小时以上，降至室温，加入正己烷100 m l，滤除结晶，滤液加水60m l，搅拌，静置，分层，水层用40m l正己烷提取，有机层合并，水洗(80 m l×3)，活性炭、硅藻土脱色，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，得桔黄色油状液体4(39g，80%)，直接用于下步反应。

盐酸美金刚胺（1）

在上步所得的4(39g，0.188mol)中加入15%的盐酸400m l，搅拌，升温至回流，保温8小时以上，降温，抽滤，干燥得1粗品(20.8g，51.2%)。用甲醇---乙酸乙酯重结晶，并用活性炭、硅藻土脱色，得白色粉末状结晶1的纯品(16.6g，79.8%)含量99.2%，mp290～295℃。(文献[1,2]mp290～295℃)。元素分析

（C12H21N.HCl实测值与计算值的偏差小于0.2%，1HNMR(CDCl3)δ:0.84(6H,s),

1.15(2H,m),1.28(4H,q,J=12.5Hz),1.66(4H,m,J=11.4Hz),1.86(2H,s),8.29(3H,s)。

MS(m/z):179(M+)。IR(KBr压片),v(cm-1)：2900,2055,1512,1454,1359,474。

结论

本合成路线中使用低毒溶剂代替了高度溶剂（致癌物—苯），原料易得，操作简便，成本低等优点，具有很好的工业化应用前景。

[1]Gerzon K,KrumarkalnsV,BrindleF,et al.The adamantly group inmedicinal agents.Ⅰ.Hypoglycemic N-arylsulfonyl-N’-ada⁃mantylurcas[J]．JMedChem,1963,6(11):760--763.

[2]邹永，熊晓云，梅其炳．盐酸美金刚的合成[J]中国医药工业杂志，2003，34（5）：213--214.