高危消化内镜干预对抗凝治疗患者的临床安全性研究

胡瑞红，滕进波

(1.陕西省汉中市勉县中医院，陕西汉中724700;2.陕西省汉中市勉县医院，陕西汉中724700)

作为心血管疾病“三级预防体系”基石的抗血栓药物在降低血栓发生的同时，也增加了出血的风险。接受抗血栓治疗的患者在进行消化内镜操作，尤其是高危消化内镜操作时，同时面临内镜干预所致的出血风险和中断抗栓治疗而导致的血栓风险。本研究通过比较早期恢复抗凝和延迟恢复抗凝的出血和血栓发生比率，探讨高危内镜干预后恢复抗凝治疗的时机和相关风险。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象:选2011年4月至2013年4月于我院消化内科住院，服用华法林同时需行高危内镜操作的患者148例，男性91例，女性57例，年龄(52.24±9.52)岁。入选标准:①因房颤、3个月以上的静脉血栓、主动脉瓣膜手术等需长期服用华法林患者;②因病情需要，行择期高危消化内镜干预(如内镜下息肉切除术、内镜下十二指肠乳头切开术、内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜剥离术等)的患者［1］。排除标准:①金属心脏瓣膜合并房颤或二尖瓣狭窄合并房颤患者;②1月内发生肺栓塞患者;③同时服用抗血小板药物的患者;④严重血流动力学紊乱，严重肝肾功能不全的患者。入选患者分为早期抗凝组73例，男性43例，女性30例，年龄(50.91±8.35)岁和延迟抗凝组75例，男性48例，女性27例，年龄(53.17 ±9.59)岁。

1.2 研究方法:收集和详细记录所有患者的基本情况，完善体格检查。内镜操作前3～4 d停止服用华法林，监测国际标准化比值(INR)小于1.5时进行内镜干预。内镜操作采用奥林巴斯－260SL电子内镜系统，所有操作严格按照消化内镜操作规范进行。早期抗凝组于内镜干预结束8 h内恢复抗凝治疗，延迟抗凝组于内镜干预结束3 d时恢复抗凝治疗，所有患者恢复抗凝治疗后监测INR稳定在术前水平。对所有入选患者进行术后4周的随访，出院的患者行电话和门诊随访，记录恢复抗凝10 d内发生的出血事件［2］和术后4周内发生的血栓栓塞事件［3］。即刻出血事件定义为内镜下静脉渗血形成局部充血，需要注射药物止血(如肾上腺素、乙氧硬化醇、鱼肝油酸钠等)或金属止血夹止血。延迟出血事件指恢复抗凝10 d内发生的出血，具体定义为，①大出血:血红蛋白较术前下降超过3 g/dL，需要输血治疗或手术止血;②小出血:血红蛋白较术前下降1.5～3 g/dL，无须输血治疗或手术止血。血栓事件定义为新发的脑梗死、短暂性脑缺血发作(TIA)、肺栓塞或其他动脉栓塞症。

1.3 统计学处理:所有数据采用SPSS 18.0进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，计数资料采用百分比表示。计量资料比较采用两独立样本t检验，计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。出血事件和血栓栓塞事件发生的危险因素用多变量Logistic回归分析(前进逐步回归法:似然比统计量)。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较:两组患者在年龄、性别、体重指数(BMI)、华法林适应证、内镜操作方面差异均无统计学意义(均P＞0.05)。其中房颤患者所占比例高达71.62%，是临床最常见的口服抗凝剂患者之一，见表1。

表1 早期抗凝组与延迟抗凝组患者一般资料比较 例(%)

2.2 早期抗凝与延迟抗凝出血风险的比较:早期抗凝组患者出血事件发生的比例高于延迟抗凝组患者但没有统计学差异(9.59%vs.4.00%，P=0.304)。其中延迟抗凝组没有发生大出血事件，且即刻出血事件和小出血事件发生率都低于早期抗凝组但均没有统计学差异(均P＞0.05)(见表2)。出血事件的多变量Logistic回归分析显示，早期恢复抗凝治疗 OR 值为 1.28(P=0.017，95%CI:1.03 －2.83)，表明术后8 h内恢复抗凝治疗有可能增加高危内镜操作的出血风险，尤其是延迟出血的风险。

2.3 早期抗凝与延迟抗凝血栓风险的比较:延迟抗凝组患者发生血栓事件的比例显著高于早期抗凝组患者(12.00%vs.2.74%，P=0.031)(见表 2)。11例发生血栓事件患者中新发脑梗死3例，TIA 7例，小面积肺栓塞1例。血栓事件的多变量Logistic回归分析显示，延迟恢复抗凝治疗OR值为3.83(P=0.003，95%CI:1.63 －7.42)，表明 3 d 后恢复抗凝治疗增加高危内镜操作术后4周内的血栓发生的风险。

表2 早期抗凝组与延迟抗凝组患者出血事件与血栓事件发生率的比较 例(%)

3 讨论

抗凝和抗血小板药物在临床的广泛应用使得服用此类药物的患者潜在的消化道损伤风险逐年增加，同时内镜操作过程中如何管理此类药物成为广大临床医生面临的一个重要问题［4］。目前欧洲和美国的指南都建议在内镜干预之前综合评估患者的内镜操作风险级别和原发病导致的血栓风险级别，据此调整抗血小板和抗凝药物以配合内镜手术［5－6］。

低危内镜操作(如包括活检的诊断性内镜操作)出血风险相对较低，可以在不停用原先的抗栓治疗方案下进行内镜操作［7］。而服用华法林的患者进行高危内镜操作前，如果血栓风险较低，可以停用华法林3～4 d，调整INR低于1.5再进行相关操作［1］。而针对内镜干预后恢复抗凝治疗的时机选择和风险一直存在争议。2001年，美国学者对94例服用华法林(术前停用3 d)的患者进行肠镜操作，术后当天恢复抗凝治疗，仅有1名患者出现手术相关性出血需住院治疗［8］。但Sawhney MS等人研究发现，对于接受内镜下息肉切除的患者短期内恢复华法林治疗出血风险的OR值为5.2［9］。本研究发现，高危内镜操作结束后8 h内恢复抗凝治疗对出血风险的增加并不明显，Logistic回归分析其OR值为1.28，这与Timothy SK等［8］人的研究结果基本一致。早期抗凝组延迟出血比例相对较高(8.22%vs.2.67%)，但延迟出血的相关危险因素较多不易排查［10］。本研究中内镜操作结束后3 d恢复抗凝治疗带来的血栓风险明显高于早期恢复抗凝的患者，其OR值为3.83。于此结果相类似的，2009年日本的Fujishiro M发表的多中心大规模临床研究发现，23.1%的消化内镜医师发现过停用抗凝治疗所导致的血栓栓塞症。

综上所述，对于接受华法林治疗，尤其是血栓风险级别相对较高的患者，在结束高危内镜操作后尽快恢复抗凝治疗可以降低术后血栓事件的发生率。而对于血栓风险级别较低，内镜操作相对简单，出血风险级别较高的患者，可以考虑2～3 d后恢复抗凝治疗。临床医生要在血栓与出血这对矛盾中找好平衡点，力争将消化内镜干预的风险最小化，获益最大化。

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