两种心肌保护液对未成熟心肌保护效果比较的荟萃分析

方颖慧，龙 村，管玉龙

·临床研究·

两种心肌保护液对未成熟心肌保护效果比较的荟萃分析

方颖慧，龙 村，管玉龙

目的因含血或晶体液在婴幼儿心脏手术中的心肌保护效果的优劣尚存争议，本文对使用这两种心肌保护液的前瞻性随机对照研究进行荟萃分析。方法检索PUBMED，EMBASE及Cochrane图书馆数据库，检索策略为carioplegi和（pe⁃diatric或neonat或children或infant）。入选在婴幼儿心脏手术中比较含血或晶体心肌保护液的前瞻性随机对照试验，以血肌钙蛋白I（cTnI）水平、复跳后乳酸水平、拔气管导管时间及重症监护室（ICU）停留时间作为结局指标。采用均数差（或标准均数差）和95%置信区间（95%CI）作为心肌保护效果差异有无统计学意义的指标。应用RevMan 5.0软件进行统计分析。结果

心肌保护液；婴幼儿；荟萃分析

心脏手术中，充分的心肌保护是术后心功能恢复的重要保证。心肌保护液可以通过使心脏的电机械活动停止、低温、提供代谢底物等发挥心肌保护作用。在成人心脏手术中，含血心肌保护液（含血液）理论上由于其更接近生理，可以提供氧、代谢底物、缓冲物质，及更接近生理的渗透压，显示出比晶体心肌保护液（晶体液）更大的优势［1］。然而，由于未成熟心肌与成熟心肌存在差异，成人的心肌保护方式直接用于未成熟心肌，其心肌保护效果并不理想。研究报道，婴幼儿心脏手术后超过50%的患者术后低心排出量是心肌保护效果不完善造成的［2］。在未成熟心肌中，含血液与晶体液的优劣尚存争议［3］。

因此，本文对比较含血液和晶体液在婴幼儿心脏手术中的心肌保护效果的前瞻随机对照研究进行荟萃分析，以探讨两种心肌保护液对婴幼儿心脏手术心肌保护效果的优劣。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索 PUBMED，EMBASE，Co⁃chrane图书馆数据库。检索词carioplegi∗和（pediat⁃ric∗或neonat∗或children或infant∗）。

1.2 纳入标准 须符合以下纳入标准；① 随机对照的临床研究；②婴幼儿心脏手术中比较含血液和晶体液；③ 报道临床指标，包括心肌酶肌钙蛋白I （cTnI）、乳酸、拔气管导管时间及ICU时间。

1.3 数据提取 由两名人员独立进行文献检索、数据提取、文献质量评估。从每一个研究中，需提取患者基本信息、研究设计、结局指标（包括心肌酶、乳酸、ICU时间及拔管时间）。

1.4 偏倚风险评估 使用改良Jadad评分对每一个研究进行评价［4］。评分范围为0～8分，质量最高为8分，4～8分记为高质量，0～3分记为低质量。

1.5 统计方法 使用Revman软件（Review manager，version 5.1）进行荟萃分析。对于连续性变量，当单位相同时效应量指标选择均数差，当单位不同时选择标准均数差。使用Q值统计量和I2值统计量进行异质性检验，P＜0.1，I2＞50%时，异质性明显使用随机效应模型，否则使用固定效应模型。纳入研究中使用均数和四分位数，或者使用均数和95%的置信区间（95% CI）的变量，需转换成均数和标准差的形式（根据Co⁃chrane手册）［5］。

2 结 果

依据检索策略总共检索到文献2 872篇，根据文章题目和摘要筛选去除非临床研究及不相关研究2 863篇后剩余9篇文献，获取全文评估后，排除1篇非随机对照研究，1篇重复发表的研究，2篇结局指标不符合入选标准的研究，剩余5篇临床研究文献完全符合本研究入选标准。

纳入研究的基本特征见表1和表2。323例患儿中166例接受晶体液，157例接受含血液。

三项研究［7－8，10］报道了术后cTnI水平。其中，术后4～6 h的cTnI水平无统计学差异。各研究间无明显异质性（P＝0.32；I2＝12%）。12 h cTnI水平无统计学差异。各研究间存在中度异质性（P＝0.14，I2＝50%）。24 h cTnI的水平无统计学差异。各研究间存在显著异质性（P＝0.22，I2＝76%）。进行敏感性分析，即依次剔除一个研究发现每一个研究均对结局的方向及效应量大小有影响，见表3。

表1 研究基本信息

表2 停搏液种类及方法

表3 术后心肌酶水平的荟萃分析结果

四项研究［7－10］报道了心脏复跳后乳酸水平，标准均数差为1.11，95%CI［0.14，2.08］，P＝0.03。各研究间存在显著异质性（P＜0.00 001，I2＝88%）。敏感性分析发现，剔除Amark的研究后，剩余研究无明显异质性（P＝0.29，I2＝20%），剔除后乳酸水平的标准均数差为0.45，95%CI［0.09，0.82］，P＝0.01。见图1。

图1 术后血乳酸水平

四项研究［7－10］报道了气管导管拔除时间，均数差为5.15，95%CI［－7.51，17.81］，P＝0.42。各研究间存在显著异质性（P＜0.00001，I2＝90%）。敏感性分析发现，剔除Amark的研究后，剩余研究无明显异质性（P＝0.34，I2＝7%）。剩余研究拔管时间的均数差为－3.19，95%CI［－7.06，0.69］，P＝0.11。见图2。

图2 拔气管导管时间

四项研究［6－8，10］报道了ICU停留时间，标准均数差为－0.3，95%CI［－0.80，0.21］，P＝0.25。各研究间存在显著异质性（P＜0.007，I2＝75%）。敏感性分析发现，剔除Poncelet的研究后，剩余研究无明显异质性（P＝0.98，I2＝0%）。剩余研究ICU停留时间的标准均数差为－0.03，95%CI［－0.28，0.22］，P＝0.83。见图3。

图3 ICU停留时间

3 讨 论

本荟萃分析纳入五项随机对照研究共323例患者，与晶体液相比，使用含血液的患者停体外循环时乳酸水平较低，而心肌酶、拔管时间及ICU时间未能得到统计差异。自1977年提出含血液的概念以来，在成人心脏手术中逐渐取代晶体液成为术中心肌保护的主流。含血液理论上具有一定优势，如更接近生理的渗透压，血红蛋白可以提供氧供，更强的缓冲能力及含有抗氧化物质。2006年Guru发表的一篇荟萃分析纳入了34个成人心脏手术得出结论，含血液可降低术后低心排的发生率和肌酸激酶水平［11］。然而，婴幼儿未成熟心肌在结构、功能及生化上与成熟心肌存在差异，因此，成人的心肌保护经验不能单纯的推广到未成熟心肌的心肌保护中来。

心脏手术时心脏停跳不可避免的使心肌受到缺血再灌注损伤，心肌酶是心肌细胞损伤的重要指标并与预后密切相关［12］。Caputo的研究中［7］，研究者测定了术后4 h，12 h，24 h，48 h血清肌钙蛋白水平，发现其随时间变化，在术后4 h到达高峰，48 h内总的cTnI的水平在含血液组低42%（95%CI 10%～62%，P＝0.015）。然而，在Modi和Poncelet［8，10］的研究中未得到显著差异。在本荟萃分析中合并统计量后，术后4～6 h，12 h，24 h心肌酶水平在两种心肌保护液间未得到统计学差异。

心肌保护液使心脏电机械活动停止，可使心脏氧耗降低50%。乳酸是肌体氧供需平衡的指标，为心脏手术后死亡的预测因子［13］。Caputo［7］报道术后2 h平均总血乳酸水平在含血液组低29%。Am⁃ark［9］在研究中取冠状窦血检测乳酸水平，含血液组比晶体液组显著降低（P＝0.006）。含血液理论上可提供代谢底物并提供氧供，因此，可改善无氧代谢和酸中毒。然而在Poncelet及Modi［8，10］研究中乳酸水平未见统计学差异。本荟萃分析汇总停体外循环时的乳酸水平得出，含血液组乳酸水平显著降低。提示含血液能较好的保证心肌氧的供需平衡。心肌保护液可通过降低心肌氧需从而增加三磷酸腺苷（ATP）储量。在Caputo等［7］的研究中，晶体液组心肌组织在缺血后ATP含量明显降低，而在含血液组无明显降低（P＝0.01）。Modi等人在研究中发现含血液可部分保护紫绀患儿心肌的缺血再灌注损伤，而在晶体液组ATP水平较缺血前降低73%［8］，在非紫绀患儿中两种心肌保护液的作用差别不显著。Poncelet［10］的研究中，两组间ATP水平在各时间点未见统计学差异，然而组内比较发现在第二次灌注心肌保护液时的心肌组织ATP含量在含血液组升高，而在晶体液组未见差异。但此研究中采用了36.5℃的温血灌注，两组间灌注时间亦有差异，因此，不能断定是否是血液使得心肌组织ATP含量升高。

心脏缺血再灌注损伤后心功能的恢复是心肌保护是否有效的重要指标。Caputo等［7］在研究中发现在晶体液组需要大量术后正性肌力药支持的患者比例为57%，而含血液组为36%，总的支持时间前者为38个小时，后者为29个小时，但未达到统计学差异。Young等［6］在研究中使用正性肌力药剂量评分得出术中晶体液组的正性肌力药使用较少，但不伴有左室功能的改善，且术后正性肌力药支持剂量未见差异。Amark等［9］的研究中两组在正性肌力药使用上无显著差异，但是停体外循环时含血液组的心指数较高，并且在停体外循环后20 min时左心室功能明显较好。Modi及poncelet等［8，10］的研究中正性肌力药在两组中的使用量未见显著差异。其他临床指标如拔除气管导管时间、ICU停留时间及住院时间在纳入研究中均未见差异，经荟萃分析合并后得出这三项临床指标未达到统计学差异。

本文的局限：①由于比较含血停搏液和晶体停搏液的研究很大一部分是动物实验、回顾性研究、非随机对照研究，或者研究指标中无本文所需指标，而符合纳入标准的前瞻随机对照试验仅5项。因此，对于发生率较低的一些临床指标，尚无法得到统计学显著性所需要的样本量；②不同的研究入选的患者病情有差异，术前是否伴有紫绀或手术时间长短对实验结果可能产生影响，如室间隔缺损的低危患者手术简短，常无法观察到心肌保护液效果的差异；③入选的研究全部采用顺灌技术，但灌注温度及全身温度各研究间存在差异，也可能影响到实验的结果。

4 结 论

含血心肌保护液可改善心肌缺血时的代谢水平，但是在心肌酶，心功能及其他临床指标中尚无足够证据证明两种停搏液间的效果的差别。

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Two types of cardioplegia solution for immature heart protection：a meta－analy⁃sis

Fang Ying－hui，Long Cun，Guan Yu－long
Department of Extracorporeal Circulation，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，Fuwai Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China

Guan yu－long，Email：guanyulong＠yahoo.com

ObjectiveThe advantage of blood cardioplegia and crystalloid cardioplegia in pediatric cardiac surgery is still un⁃der debate.We make this meta analysis to compare the efficacy of this two cardioplegia solution in the randomized controlled clinical tri⁃al.MethodsPUBMED，EMBASE，Cochrane library were searched for clinical studies that reported postoperative lactate，cTnI，me⁃chanical ventilation time，and length of ICU stay after blood or crystalloid cardioplegia administration in pediatric cardiac surgery.We summarized the combined results of the data as mean difference（MD）or standard mean difference（SMD）with 95%confidence inter⁃vals.ResultsFive studies that match our eligibility criteria were identified and included a total of 323 patients.Lactate level after car⁃diopulmonary bypassCPB was significantly lower in blood cardioplegia group compared with crystalloid cardioplegia group（SMD 1.11，95%CI［0.14，2.08］，P＝0.03）；cTnI release postoperative at 4－6 h（P＝0.09），12 h（P＝0.53），24 h（P＝0.12）were not significantly different between groups；ventilation duration（P＝0.42），length of ICU stay（P＝0.25）were not significantly different between groups.ConclusionCompared with crystalloid cardioplegia，blood cardioplegia can improve myocardial metabolism.But there was no evidence of improvement in myocardial damage，or clinical outcome of any cardioplegia solution.

Cardioplegia；Pediatric；Meta－analysis

2013⁃08⁃20）（

2013⁃09⁃17）

10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2014.01.06

国家自然科学基金资助（81170233）

100037北京，中国医学科学院，北京协和医学院，国家心血管病中心，阜外心血管病医院，心血管疾病国家重点实验室，体外循环科

管玉龙，E－mail：guanyulong＠yahoo.com

有5项研究符合本文纳入标准，共323例患者，分析结果显示含血停搏液可降低心脏复跳后乳酸水平（标准均数差1.11，95%CI［0.14，2.08］，P＝0.03）；cTnI在术后4～6 h（P＝0.09），12 h（P＝0.53），24 h（P＝0.12）两组间均无统计学差异；气管导管拔除时间（P＝0.42），ICU停留时间（P＝0.25）两组停搏液组间未见统计学差异。结论含血停搏液可在一定程度上改善心肌代谢，但尚无足够证据证明可以减少心肌损伤或改善临床指标。