中药新药开发中应注意的问题研究

2014-03-12尚慧杰

亚太传统医药 2014年2期

尚慧杰

(郑州澍青医学高等专科学校，河南郑州 450064)

随着全球医药经济的快速发展，我国医药事业面临巨大的挑战，特别是中药及天然药物的研究开发遇到前所未有的机遇。近年来，国际上对传统医药表现出较浓厚的兴趣，主要是缘于化学合成药研制开发的成本越来越高，而中药及天然药物是一个充满变数和机遇的天然化学成分库，可从中筛选出有价值的先导化合物，以此为基础开展中药新药的合成或半合成研究，已成为当今化学药品投资的热点。

1 国内外中药新药研发现状

目前中药新药研发是国际医药行业的热门研究方向，每年国际市场中药材及其制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元，且每年以20%的速度递增。西欧和日本都是非常重视中草药研究开发的国家，德国有调查表明:78%的德国妇女服用过草药，其中半数已学会选用一般植物药用于自身初级保健。德国瓦格兄弟公司是德国著名的制备植物药制剂的厂家，1995年其植物药复方制剂产品已达188种，另外比较知名热销的产品如Schwabe公司的银杏叶制剂“泰波宁”(Tebonine)用于心脑血管病等。日本从1960年起大约用了15年时间完成了汉方药制剂生产的规范化、标准化过程，使其汉方药产业蓬勃发展，自1976年开始，有210种以上汉方制剂逐步纳入日本的国民健康保险体系，汉方药最高年产值的1992年，产值突破1800亿日元。

我国的中药新药研究开发逐渐走上科学规范化、国际标准化和法制化的轨道。从优质中药材规范化生产技术体系的建立、中成药优良品种的现代化、国际化研究、中药新剂型现代化研究，到生产技术及工艺工程化研究、超微粉碎技术、超临界二氧化碳萃取技术等中成药生产技术的研究，以及典型中成药设备的应用研究等，都已成为中药研发人员重点研究的方面。

2 中药开发中应当注意的几个问题

2.1 创新型一、二类新药研发

我国目前新药已取得很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上。但和高收益不一致的是，我国的中药新药研发水平还处于较低阶段，偏重于第三类、第四类新药的多相重复研制，比例高达80%，而一类、二类新药仅占18%左右，忽视了新药的创新、基础研究及科研水平的提高。但我国中药新药的发展已受到世界瞩目。天津天士力集团有限公司研发的复方丹参滴丸获得FDA认可，豁免I期临床实验，于2007年启动临床二期，并于2009年12月，成功完成二期临床研究，成为我国第一例圆满完成美国FDA II期临床实验确证其安全、有效的中成药。截至目前我国已有4种中药在美国申报注册新药，如果成功，将改变中药在美国只能以功能性食品销售的局面，并为中国药厂增加每年至少4亿美元的销量。这些历史性突破，将会鼓励更多的优势中药品种以药品身份进入欧美主流医药市场。

2.2 中药古方、验方筛选

我国幅员辽阔，地跨寒、温、热三带，地形复杂，气候多样，拥有中医药这个巨大的宝库，历朝名医甚多，留下数以万计的经方，但质量参差不齐。我们应加强研究，正确筛选，留精华弃糟粕，并尽快以知识产权的方式将有价值的处方保护起来。如2006年12月，中药复方新药开发国家工程研究中心成立，旨在挖掘传统古方和临床验方、天然药物筛选等的础上，采用现代科学技术手段，研发疗效突出、剂型合理、具有自主知识产权的中药复方新药，为中药产业的现代化提供支撑。2011年8月，甘肃省卫生厅启动中医药“杏林觅宝”活动，目的就是对民间有价值的古籍古方、单验方进行挖掘整理、筛选评价和推广应用。千百年来根据辨证施治、立方遣药的原则形成的古方、验方疗效确切，成为新药研发的前提和基础，是我国的巨大优势。如陈竺教授等对民间治疗淋巴结核等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味砒霜，又到纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”[1]。

2.3 中药复方中有效成分筛析

每一味中药都是复杂的体系。复方中多种化学成分常共有临床疗效，甚至具有双向调节作用，很难确定某一化学成分为唯一有效成分，或某一味药材为唯一有效药材。为控制中药制剂质量的稳定性，应以中医药理论为指导，按君、臣、佐、使建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或主要药效物质群进行研究，运用现代科学技术对其中一些具有生理活性的主要化学成分，作为有效或指标成分，建立含量测定项目，评价药物的内在质量，定量监测中药制剂质量是否达到标准，是否稳定。在复杂的体系中判别出有效成分或有效分子群，这些基础研究问题的解决，将有利于加快中药现代化的进程，有利于深入探讨中医药理论的科学性，有利于以中药的研究方式来领导世界天然药物研究的方向。如直接实验设计技术，以中医药传统理论为出发点，研究对象为确有临床疗效的中药复方，加以结合中药学、中药药理学等知识，将多种复方中药物的用量变化作为衡量其作用变化的核心，以直接实验设计的计算机软件，以全方药物为筛选范围，从中选出具有代表性的实验点进行相关药理实验，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整合、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方，实现以较少的实验组次对有效中药复方的全方药物筛选及优化。

2.4 二次开发，寻找先导化合物

在对中药的彻底研究中，我们继续进行二次开发，寻找先导化合物，如从菊科植物黄花蒿中分离有效成分青蒿素，是新型结构的抗疟药，并进行大量结构改造工作，提高抗疟效价;从葫芦科植物瓜蒌中提取天花粉蛋白，其注射液用于终止早期及中期妊娠等;这些用药引起了广泛注意，已被国际认可。需要强调的是:从中药或中药复方 ——这个临床已证明有效的“东西”中去寻找“谁”更有效，要比许多发达国家那样毫无目的地广筛发现新药的概率和机会大很多[3]，[4]。

2.5 中药测试分析方法的现代化保障

作为提高中药新药研制水平的基础保障，测试分析方法的现代化是永恒话题。我国分析检测中药及其制剂一直是以TLC、HPLC等为主，这些方法手段提供的参数如 Rf值、tR值等都不是绝对的，不能作为标准参数。从目前分析仪器的发展趋势来看，GC-MS、LC-MS、ICP-MS、ICP-AES 等这些联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离化技术在指纹鉴定的角度远比色谱优越，容易建立标准谱图库;此外，超临界色谱(SFC)和速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中亦颇为有用[5]。