铁棒锤毒性研究及炮制方法

邵成雷，付加雷，付素心，马宏伟，孙绪丁

(1.山东阿如拉药物研究开发有限公司，山东 济南 250101;2.山东省中医药研究院，山东 济南 250014)

我国1975年出版的《全国中草药汇编》中记载，铁棒锤的基源为毛茛科(Ranunculaceae)乌头属(Aconitum L.)铁棒锤 (Aconitum szechenyianum Gay.)和伏毛铁棒锤 (Aconitum flavum Hand-Mazz.)的块根[1]。《中华人民共和国卫生部药品标准(藏药)》第一册收录的铁棒锤为铁棒锤(Aconitum pendulum Busch)和伏毛铁棒锤(Aconiturn flavum Hand.-Mazz)的干燥块根和幼苗[2]。铁棒锤资源丰富，分布广泛，主要分布于四川、云南西北部/甘肃、西藏、陕西、青海、宁夏及内蒙古南部，生于2000～3000m的山顶、山坡、草地或林下[3]。据资料记载，宁产铁棒锤为道地药材，主要为伏毛铁棒锤[4]。

1 铁棒锤化学成分

铁棒锤的主要化学成分为生物碱类成分，此类成分既是有效活性成分，同时也是毒性成分。根据文献记载，铁棒锤主要含有:雪上一枝蒿甲素、乙素(Neoline)、丙素、丁素、庚素、乌头碱、次乌头碱[5]和 3-乙酰乌头碱、华北乌头碱(songorine)、8-去乙酰氧基-8-乙氧基-3-乙酰乌头碱[6]及 3-脱氧乌头碱、3-脱氧乌头原碱-8-亚油酸酯、尼奥灵、宋果灵、乌头原碱-8-亚油酸酯、12-表-欧乌头碱、欧乌头碱、6-O-去甲基尼奥灵、雪乌碱[7-8]。其中，二萜生物碱是铁棒锤药材的主要化学成分。

2 铁棒锤药理活性及临床应用

据《陕西中草药》记载，铁棒锤以其块根入药，味苦辛，性热，有大毒，具“活血祛瘀，祛风湿，止痛，风湿性关节炎，腰腿痛，劳伤，恶疮，痈肿，无名肿毒，冻疮，毒蛇咬伤”等作用[9]。《北方常用中草药手册》中记载有活血祛瘀、止痛，可治风湿关节痛、月经痛[10]。现代药理研究表明，铁棒锤具有抗炎作用[11-12]、镇痛作用[13-16]、局部麻醉作用[17]、抗肿瘤作用[18-19]，可致心律失常[20-21]。

作为传统药材，铁棒锤在临床有广泛应用，古代医药典籍记载多个处方:治风湿性关节痛:铁棒锤2～3钱，研粉，加白酒1两，用火点着，蘸洗患部，1次/d;治瘰疬 (未破者):铁棒锤以醋磨汁，涂患处;治冻疮:铁棒锤以水磨汁，涂患处;治刀伤:铁棒锤、芋儿七各3钱，冰片5分，麝香1分。共为细末，外敷伤处;治牙痛:铁棒锤研末，用牙签棉花，在水中浸湿后蘸药末5厘，涂患处，勿咽下[9-10]。现代医药研究开发的藏成药中，铁棒锤亦为常用药材，仅《中华人民共和国卫生部药品标准》藏药第1册 (1995年版)中收载的成药方剂中，就有31个处方含有铁棒锤，占藏成方的15.5%，如安神丸、三十五味沉香丸、二十五味肺病胶囊、十一味金色丸、二十九味能消散、青鹏软膏等。

3 铁棒锤毒性

伏毛铁棒锤全草有大毒.尤以根最毒[22]。从化学成分看，主要毒性物质为二萜生物碱。根据二萜生物碱基本骨架所含的碳原子数，可分为C19-二萜生物碱、C20-二萜生物碱。前者是目前发现的最具毒性的植物成分之一，又称乌头碱型生物碱，其结构和活性密切相关，取代基种类、数目、位置的差异等均可导致药理作用、毒性方面的差异。其中乌头碱型双酯碱＞牛扁碱型酯碱＞乌头碱型单酯碱＞C19及C20醇胺型碱＞内酯型碱;双酯型＞单酯型＞醇胺型[23]。双酯型乌头碱C8位上的乙酰基水解，得到苯甲酰单酯型生物碱，其毒性为双酯型乌头碱的 1/50～1/500[17]。周远鹏[24]报道，C-14-OBz是Ac类生物碱致心律失常不可缺少的基团。研究表明:对于乌头碱类似物来说，乙酰基数量越多，毒性越小;对于乌头碱类化台物来说，羟基酰化后，毒性有所降低，并与酯化程度成反比;乌头碱型酯碱中，含氧取代基多的毒性大于含氧取代基少的;C19型乌头酯碱中，3位羟基的消除比15位羟基的消除使毒性下降更为明显。

4 铁棒锤炮制

4.1 炮制方法

根据中药炮制原理当药材中的生物碱既是中草药的有效成分又是有毒成分时，这类药物常用砂炒、水煮、炙等法炮制，以破坏其生物碱。铁棒锤的主要成分为乌头碱，有剧毒，尝之有麻、辣、痛感，刺喉。老法炮制是根据乌头碱性质不稳定、又不耐热，采用水煮去毒，在不同地区其炮制方法也不同[25]。

《晶珠本草》记载:“……庞阿那保……为不流动毒之首，若不炮制去毒，入药甚险…… ”[26]，因此铁棒锤一般要经过炮制后才能用于临床。其藏药传统炮制方法一般是先采用流水漂洗，然后取适量，放入等质量的青稞酒中，研磨成粉，放置1天，进行发酵，第2天取出，晒干后称质量入药[8]。《青海省藏药炮制规范》(2010年版)中记载铁棒锤的炮制:取原药材，置铁锅中用糌粑拌炒，至糌粑颜色发黄后，除去糌粑，取出晾干即得;铁棒锤幼苗的炮制:取原药材，除去杂质[27〛。藏药部颁标准记载铁棒锤的炮制:入铁锅微炒，或加水煮沸，取出晾干，即得[2]。《广西中草药》曰:“用清水浸漂7日，每日换水2次，待中心软透后切片，置蒸笼中蒸2～3h，取出晒干，再用熟猪油拌炒后入药，或用湿纸包裹煨透，去纸，浸入童便中一昼夜，取出漂洗晒干。”[28]回药中伏毛铁棒锤的炮制为:鲜用:取鲜药材置柴草灰中煨热;干品:除去杂质，用时搞细粉。羌医常用的铁棒锤炮制方法有水煮法、砂炒法、蒸制法、枝木灰煨法，在大量使用时多采用水煮法，在用量较少时可采用其它三种炮制方法。羌药铁棒锤炮制最优工艺为:取适量干净的河沙 (粒度为药典1号筛与2号筛之间，河沙用量以可以完全淹没药材为度)在滚筒式炒药机中加热至200℃，转速约10r/min，将铁棒锤切成约1～2cm均匀的段并放入，炒制5min，至外皮焦黄，内心略黄为止[29]。

通过查阅资料发现，加辅料炮制前后水煎液中二萜类生物碱在种类和含量方面有变化，同时酸度是影响乌头碱类双酯型生物碱水解的重要因素，在强酸条件下水解受抑制，煎煮液毒性增加，所以在铁棒锤炮制时，要特别注意对配伍、酸度的控制，以达到更好的减毒增效效果。

4.2 炮制前后化学成分的变化

铁棒锤生品与不同炮制品相比，生物碱化学成分和含量有明显变化。王毓杰[30]实验证明:炮制品比生品的乌头碱、去氧乌头碱、3-乙酰乌头碱含量低，其中水煮法和蒸制法部分通过酯键水解转化成苯甲酰乌头碱、乌头原碱、苯甲酰去氧乌头碱等毒性较小的生物碱，砂炒法中的高温氧化使乌头碱和去氧乌头碱热解转化为16-epi-pyroaconitine、16-epi-pyrodeoxyaconitine。同时炮制品中新出现了苯甲酰去氧乌头碱、Polyschistine-D、16-epi-pyroaconitine、16-epi-pyrodeoxyaconitine，苯甲酰乌头碱的含量明显增加。铁棒锤生品和炮制品化学-毒性研究表明，炮制后铁棒锤主要毒性成分乌头碱、去氧乌头碱、3-乙酰乌头碱有五种转化途径:①乌头碱水解转化成苯甲酰乌头碱，部分苯甲酰乌头碱继续水解转化成乌头原碱;②去氧乌头碱水解转化成苯甲酰去氧乌头碱;③3-乙酰乌头碱水解转化成Polyschistine-D;④乌头碱转化成16-epi-pyroaconitine;E:去氧乌头碱转化成16-epipyrodeoxyaconitine。武琳等[31]证明铁棒锤生品经过不同方法炮制后，其总生物碱、酯型生物碱和非酯型生物碱的含量均有所降低;煮制使酯型生物碱含量从0.23mg/g降至0.03mg/g，非酯型生物碱含量从 0.63mg/g 降至0.11mg/g，而青稞酒炒制能较好地保存铁棒锤活性[31]。

4.3 炮制前后毒性变化

铁棒锤炮制的目的是降低毒性，保存药效或增效，通过各种炮制手段，使毒性成分减少或转化从而降低药材的毒性。乌头属药物的毒性强弱或大小与炮制方法、时间及使用量和使用方法有关。王毓杰[30]通过实验证明羌药炮制品毒性变化:铁棒锤炮制前后毒性有很大差别，生品、水煮炮制品、蒸制炮制品、砂炒炮制品的毒性及心脏毒性依次降低;生品中分离得到的乌头碱、去氧乌头碱、3-乙酰乌头碱有心脏毒性，炮制品中分离得到的生物碱没有心脏毒性;生品总生物碱比炮制品总生物碱心肌细胞毒性高，在较高剂量时，两者分得的生物碱有不同程度的心肌细胞毒性作用。曾陈娟等[29]证明铁棒锤生品的 LD(50)为0.9605g/kg，而160～180℃、200～220℃和240～260℃砂炒炮制品的最大给药量分别为17.492、16.836 和16.840g/kg。

5 结语

铁棒锤为常用毒性药材，但通过炮制可以实现解毒增效，而传统炮制方法对药材毒性的控制难以把握，随着现代分析仪器及中药化学手段的快速发展，多成分控制中药材质量逐步成为趋势，因此，亟需在过去以控制乌头碱限量的基础上，发展多种仪器，多种成分立体交叉，对道地产区铁棒锤药材质量进行综合考察，综合控制药材质量，保证用药安全，并采用综合手段优选铁棒锤最佳生产加工工艺，发展统一、规范的加工技术。而在铁棒锤生产过程中，炮制工艺又是影响其内在质量及安全性的关键环节。不同炮制工艺，甚至同一炮制工艺不同厂家生产也会造成药材质量的参差不齐。因此建立标准化的铁棒锤炮制工艺及毒性成分限量检测方法，为铁棒锤的安全用药提供决策依据，是现代中药发展的一个重要课题。

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