胃食管反流病发病及症状感知机制

张珂，刘俊峰，向莎莎，康蒙，戴悦

（1. 河北大学附属医院肿瘤科，河北 保定 071000；2. 河北医科大学第四医院胸外科，河北 石家庄 050011）

胃食管反流病发病及症状感知机制

张珂1，刘俊峰2，向莎莎1，康蒙1，戴悦1

（1. 河北大学附属医院肿瘤科，河北 保定 071000；2. 河北医科大学第四医院胸外科，河北 石家庄 050011）

胃食管反流病（GERD）的症状和并发症可能是由多种因素的机制产生的，其中包括了胃酸和胃蛋白酶等重要的致病因素。食管黏膜与反流的食物长期接触可能是由一个有缺陷的抗反流屏障和腔隙清除机制所导致的，也可能是食管上皮肉眼可观察到损伤产生的。对酸敏感的神经末梢受体可能在食管疼痛与食管感觉过敏的发生过程中发挥着作用。同时，特定细胞因子和趋化因子的分布似乎决定了GERD的不同表型。其部分解释了一部分患者的食管炎发生机制。尽管这些研究结果显示在GERD发病机制中有额外的炎症介质和神经递质产生，但食管过敏与食管炎症之间的关系仍然不明确。此外，胃食管反流病患者绝大多数（70%）不发展食为管糜烂，被称为非糜烂性反流病。探讨GERD发病机制中炎症的激活途径，以更好地了解的侵蚀性和非糜烂性反流病患者，并提供新的治疗方法。

胃食管反流病；感知；机制；症状；发病

胃食管反流病（GERD）是一种常见疾病，10%～30%的人每周都受其影响产生相应的症状。其对生活质量和医疗费用有显著的影响[1]。产生烧心、胸痛症状的胃食管反流病发病机制虽然未被完全阐明，但目前已知胃酸和胃蛋白酶可诱导产生肉眼能够观察到的食管鳞状上皮损伤[2]，受伤或炎症中的组织释放的炎性介质可以通过免疫系统检测到。此外，针对这些化学物质的侵袭，内皮细胞产生粘附分子，趋化、激活白细胞，从而提供炎症产生的必要条件。在反流性食管炎的动物实验模型和受GERD影响的患者中，一些被认为是食管炎产生关键因素的介质被证明是经典的炎症产物，如前列腺素类物质和活性氧类物质（ROS）[3]。一些研究还表明，黏膜免疫和炎症反应具有特异性细胞因子和趋化因子，可能是胃食管反流病不同表型产生的原因[4-5]。事实上，绝大多数（70%）的GERD患者不发展为食管糜烂，其被称为非糜烂性反流病（NERD）[6]。虽然一些研究提出NERD会进展为糜烂性食管炎（糜烂性反流病，ERD），但结构和功能方面的不同特点确实能够区分这两组GERD患者。通常情况下NERD患者的食管下括约肌静息压是正常的，而且其仅存在最小的食管体部运动异常、低食管酸度和最小的夜间食管酸侵袭的特征。NERD患者反映抑酸治疗后症状改善比ERD患者更差[7]。事实上，在这些患者中，食管内脏高敏感性、持续食管收缩或受损的组织防御性已被确定可能是反流症状与质子泵抑制剂（PPI）抵抗的发生机制[8]。因此，重点探讨GERD发病机制的炎症激活途径，能够更好地理解ERD和NERD患者之间的区别，从而能够为患者提供更好的治疗方法。

1 反流引起的损伤

胃食管反流病是一种有潜力发展为食管炎、食管狭窄和Barrett食管的复杂疾病。GERD产生的症候群和并发症可能是由一个主要以胃酸和胃蛋白酶为有害因素的多因素机制所导致的。食管黏膜与回流物质长期接触，可能会导致GERD患者食管上皮细胞产生形态学变化，其可能是由一个有缺陷的抗反流屏障和腔隙清除机制障碍产生的[9]。增宽的细胞间隙（dilated intercellular spaces，DIS）是研究非常清楚的细胞超微结构改变。ERD和NERD患者都存在DIS的病理变化[10]，DIS病理变化可以解释腔隙中酸扩散到组织内所诱导的炎症级联反应和由黏膜内化学敏感伤害感受器的激活所导致的症状。目前还不清楚，在不发生重度炎症的情况下，在这些症状存在时，占30%～40%的患者（即ERD组）体内一种伤害性的过程是如何在正常黏膜启动并导致肉眼可见的损伤。

细胞旁通透性的增加与DIS存在相关，并导致上皮屏障的穿透。这一病理过程并不仅仅是黏膜接触过量的酸所导致的，在没有食管上皮糜烂、pH值监测正常的NERD患者也同样会发生。同时，食管黏膜似乎在食管炎症和疼痛的发展方面起着举足轻重的作用。与肠道炎症不同，食管的黏膜损伤并不是由反流的胃液直接接触黏膜造成的，而是由胃液刺激食管上皮细胞分泌趋化因子吸引免疫细胞发生作用造成的[11]。在ERD患者体内比在NERD患者体内能更多地观察到炎症微观状态是由中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润食管黏膜和黏膜下层造成的[12]。另外，胃食管反流病的不同亚型可能反映的是黏膜免疫产生的不同炎症介质[4,13]。ERD患者食管黏膜细胞因子的水平，如白细胞介素-8（IL-8）和血小板活化因子（PAF），显著高于NERD组。而NERD组的水平几乎与阴性对照组相当[4-5]。酸诱导食管黏膜产生的IL-8和其他炎性介质已被证明能促进外周血白细胞的迁移和活化[14]。这些研究结果证实了ERD的黏膜损害是由细胞因子介导的理论，而不是胃食管反流的直接影响所造成的。越来越多的证据表明，NERD患者食管对机械和化学刺激的敏感性增强是由胃肠道感觉神经元兴奋性的增高造成的。可能是由于上皮层和固有层传出神经纤维内酸敏感受体过度表达所导致的[15]。特别是与正常对照组比较，类香草素超家族瞬时感受体电位通道-1（TRPV1）在ERD和NERD患者食管黏膜都存在过度表达的情况，这可以解释患者无论存在或不存在炎症和糜烂，反流的症状严重程度是相似的[12]。

2 炎性介质和GERD的发病

胃食管反流病患者与健康对照组相比，其黏膜产生大量的细胞因子[4,13,16-17]。这些炎症介质激活免疫细胞并促进它们聚集和迁移，这一过程可能参与了胃食管反流病的病理生理学改变。IL-8是其中一个最重要的中性粒细胞趋化因子，在GERD患者的黏膜上过度表达[4-5]，并且在这些患者的食管黏膜上增高的IL-8水平与疾病的内窥镜下及组织学的损伤严重程度相关[4]。此外，IL-8可降低质子泵抑制剂的药效和抗反流手术的疗效[18]，表明这一趋化因子可能有导致黏膜损伤的作用。酸诱导食管产生的IL-8和PAF可促进外周血白细胞的迁移。PAF也可诱导外周血白细胞产生过氧化氢（H2O2）[14]。在以前的研究中已经证明，由酸诱导黏膜上TRPV1受体激活和上皮细胞合成PAF使食管产生炎症[19]。此外，感觉神经的神经递质、降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质是由位于食管黏膜层的感觉神经元产生的[14]。PAF从黏膜层开始弥散，刺激白细胞产生过氧化氢，刺激环形肌产生IL-6。IL-6通过NADPH氧化酶的激活在环形肌肌层产生额外的H2O2。H2O2转而可能会在肌肉中诱导产生PAF的IL-1β。这可能会导致自我维持循环性炎症介质的产生。事实上，在慢性食管炎动物模型的食管损伤部位中可以检测到表达显著增加的炎性介质。其中包括IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白α（MIP-1α）和嗜酸细胞活化趋化因子[15]。与以往这些报告相一致的是：在ERD患者的活检中发现IL-8、PAF和一些趋化因子的表达显著增高。有趣的是，与ERD患者不同，NERD患者与无症状的对照组相比，其黏膜中没有表现出增强的各种炎性介质的表达，黏膜中也没有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的显著增加[11-12]。上述结论是由一个包含514例GERD患者的多中心、随机的临床试验所支持的。研究发现，“微观食管炎”（扩张的细胞间隙、固有层的伸长和基底细胞的增生），被发现存在于90%的ERD患者中，但同时只存在于近2/3的NERD患者中[16]。在EDR患者中“微观食管炎”具有明显的免疫细胞浸润现象。这些结果表明几个起关键作用的可溶性介质作为强力的炎症激活剂，导致了食管炎的发生。通过观察发现CGRP和P物质通过不同的机制合成和两种不同的途径介导了烧心和炎症被感知，进一步解释了无论有无黏膜损伤，症状是如何复发的和其严重程度是如何被感知的。

3 胃食管反流病患者内脏的高敏状态和反流的感知

烧心和反酸症状的发生机制已基本上被阐明，尤其是在众多24h pH监测结果正常的NERD患者中更为显著。事实上，反流的敏感性增高似乎与PPI治疗失败密切相关[16]。虽然胃酸在食管反流病的发病机制中起着举足轻重的作用，但其他刺激也被认为参与到典型症状的发生机制中。在GERD患者，痛觉受体可由胃食管反流直接激活，其作用也可以被因黏膜屏障功能受损而透过食管上皮的过多酸性物质所增强。此外，痛觉受体的激活可能紧随于反流性的食管扩张之后发生。这些刺激引起的食管敏感性增强可能是由于周围神经痛觉受体的上调和脊髓中枢神经元的致敏作用造成的[17]。

4 结论

在食管黏膜所发生的炎性过程不仅出现于糜烂性疾病的发展过程中，而且也参与了导致高敏状态发生的进入腔隙内刺激的早期重要阶段。尽管相当多的证据确认炎性介质的重要产物和/或神经递质参与了GERD的发病，但高敏状态和食管炎症之间的相互作用仍不清楚。此外，在GERD发病和症状的产生过程中，酸敏神经末梢上的受体可能发挥了重要的作用。需要开展进一步的研究来更好地理解产生反流症状和炎症的信号通路，以确定和建立新的治疗方法。

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（责任编辑：高艳华）

Mechanism of gastroesophageal reflux disease pathogenesis and its symptom perception

ZHANG Ke1, LIU Junfeng2, XIANG Shasha2, KANG Meng1, DAI Yue1
(1. Department of Oncology, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China; 2. Department of Thoracic Surgery, The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China)

The pathogenesis of GERD symptoms may have a multifactorial mechanism, in which noxious factors, including acid-pepsin and acid, are involved. The interaction of refluxed content and esophageal mucosa probably caused by a defective luminal clearance and mucosa barrier mechanisms, would be responsible for visual detectable lesion of esophageal mucosa. The researches of animal models with long time contact of acid content demonstrated that receptors on nerve endings may be involved in esophageal sensitivity and nociception. At the meantime, specific chemokine and cytokine may explain the different esophageal subtypes of GERD, partly illuminating the genesis of esophagitis in a subtype. Researches indicate that there are additional neurotransmitters and inflammatory mediators in GERD patients, the relationship of the esophageal inflammation and hypersensitivity is still not clear. Moreover, over 70% of GERD patients don’t to be erosive, a subset called non-erosive reflux disease. This summary aims to elucidate the pathogenesis of inflammatory in GERD to differentiate erosive and non-erosive reflux disease and provide new therapeutic approaches.

gastroesophageal reflux disease; perception; mechanism; symptom; pathogenesis

R57

A

1674-490X(2014)04-0071-04

2014-07-11

张珂（1977—），男，河北保定人，主治医师，博士，主要从事肿瘤的综合治疗临床与基础研究。E-mail: kezhang@qq.com