家族性皮质肌阵挛震颤伴癫痫家系的运动皮质兴奋性观察

林一聪，林 华，户宁宁，李莉萍，韩 建，王德泉，王玉平

家族性皮质肌阵挛震颤伴癫痫(familial cortical myoclonic tremor with epilepsy，FCMTE)是一种罕见的常染色体显性遗传综合征。FCMTE 多于成人期发病，主要临床表现包括皮质肌阵挛性震颤，即一种快速的节律性低幅震颤，主要累及双手，姿势或动作时加重。此外，还表现为稀少的全面强直阵挛发作或者其他类型发作，临床呈非进展性病程［1～3］。电生理检查证实存在皮质起源的肌阵挛是诊断的重要依据［4］。

经颅磁刺激-运动诱发电位(transcranial magnetic stimulation-motor evoked potential，TMS-MEP)是指经颅磁刺激大脑皮质运动区在相应肌肉上记录到的复合动作电位。静息运动阈值(relaxed motor threshold，RMT)是指能在静止肌肉上诱导产生运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)的最小刺激强度，通常定义为在至少过半的连续性测试中产生超过50 μV 动作电位的最小刺激强度，RMT 反映了皮质神经元膜电位的兴奋性。双脉冲经颅磁刺激(paired-pulse transcranial magnetic stimulation，ppTMS)是指先给予一个阈下刺激作为条件刺激，随后在一定时间间隔后给予另一个阈值以上的测试刺激。由于ppTMS 的测定是基于中间神经元及相关突触连接形成的兴奋性或抑制性网络，所以能够反映人脑局部皮质神经环路的兴奋状态［5］。根据两次刺激的时间间隔不同，测试刺激的MEP 被抑制或被易化，具体分为短间隔皮质内抑制(short-interval intracortical inhibition，SICI)、皮质内易化(intracortical facilitation，ICF)和长间隔皮质内抑制(long-interval intracortical inhibition，LICI)。其中短时间间隔(1～5 ms)的刺激，出现SICI，与GABAA 受体参与的抑制性中间神经环路激活有关。稍长时间间隔(10～20 ms)的刺激，出现ICF，与谷氨酸介导的兴奋性中间神经环路激活有关，可能也有GABAA 受体参与。刺激间隔延长至50～400 ms，则出现LICI，与GABAB 环路激活的抑制性突出后电位有关。

本研究测定一FCMTE 家系患者及亲属的RMT及采用ppTMS 技术测定SICI、ICF、LICI，综合评估运动皮质兴奋性，并由此推测FCMTE 可能的电生理基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我们选取了2014 年就诊于首都医科大学宣武医院神经内科的一FCMTE 家系的4 例患者及2 例亲属共6 人。本研究中FCMTE 诊断标准:(1)累及四肢远端、以双手为主的震颤;(2)稀发的全面强直阵挛发作;(3)常染色体显性遗传;(4)体感诱发电位证实的皮质巨大电位;(5)除外其他的神经系统疾病。其中，第4 例患者仅仅表现为紧张时出现轻微手指震颤，无全面强直阵挛发作，也无巨大体感诱发电位，因此为疑诊FCMTE。所有受试者均未应用抗癫痫药物及其他影响皮质兴奋性药物。所有受试者均能够理解并且遵守本研究的要求，同时签署知情同意书。

1.2 研究方法 受试者舒适坐位，保持全身放松状态，闭目静坐于专用躺椅上，诊疗室内保持相对安静的环境。将Magstim Super Rapid Stimulator(Magstim Company，Whitland，Dyfed，UK)的“8”字线圈置于左侧头皮小指展肌对应的皮质运动功能区，用氯化银材质的盘状电极固定于覆盖右侧小指展肌(优势手)的皮肤表面，用双极导联记录，两电极相距2 cm，记录电极置于近端，地线置于手心。

1.2.1 RMT 以“8”字线圈单脉冲刺激相应的皮质运动功能区，刺激强度从最大输出量的100%开始，以5%的间隔逐步减小刺激强度，每个刺激强度给予10 次刺激，直到10 次刺激均无法引出MEP 时，然后以1%的间隔逐步增大磁刺激强度，直到找出在10 次刺激中有5 次能够诱发出50 μV MEP 的最小刺激强度，即为该受试者的RMT。

1.2.2 ppTMS 采用130%RMT 单脉冲刺激10 次，将平均后的MEP 波幅定为平均MEP。对于刺激间隔(interstimulus interval，ISI)为2、5、10、15 ms的双脉冲刺激，第一个刺激(条件刺激)强度为80%RMT;第2 个刺激(测试刺激)强度为130%RMT，共刺激10 次，取平均后的MEP 波幅，为测试反应(test response，TR)的MEP。对于时间间隔为150～300 ms(每隔50 ms 测定一组)的双脉冲刺激，条件刺激及测试刺激均为130% RMT，共刺激10次，分别记录TR 和条件反应(conditioning response，CR)取平均后的MEP 波幅。每对双脉冲刺激的间隔不少于15 s。短ISI 双脉冲刺激数据分析:计算不同ISIs(2、5、10、15 ms)下双脉冲刺激TR 的MEP 波幅占平均MEP 波幅的比值(TR/MEP)。长ISI 双脉冲刺激数据分析:计算不同ISIs(150～300 ms)下双脉冲刺激TR 的MEP 波幅占CR 的MEP 波幅的比值(TR/CR)。

2 结果

2.1 RMT FCMTE 家系中患者的RMT 较亲属的RMT 略降低(见表1)。

2.2 ppTMS 在2 ms ISI，患者组较亲属组抑制明显。在250 ms 及300 ms ISI，患者组较亲属组明显。在5、10、15、150、200 ms ISI，各组波动较大，差异趋势不明确(见表1)。

表1 FCMTE 家系患者及亲属RMT 及ppTMS 结果

3 讨论

目前FCMTE 的发病机制尚不明确，临床上表现为皮质肌阵挛及全面强直阵挛发作，具有常染色体显性遗传特点，但尚未被国际抗癫痫联盟列为癫痫综合征。近年来，随着家系病例报道增多，各国研究人员逐渐开展了相关电生理学、遗传学及病理学的研究，试图揭示其发病机制。大量研究已证实FCMTE 患者存在巨大体感诱发电位，提示初级躯体感觉皮质的兴奋性增高，并且与年龄及临床肌阵挛程度正相关［6］。

目前对于初级运动皮质的兴奋性评估研究很少，但初级运动皮质是癫痫发生的异常神经环路中的关键组成部分［7］。而TMS 刺激初级运动皮质具有无创、便捷、定位准确的优势，因此我们采用该方法对FCMTE 患者进行皮质兴奋性研究，并分析该病可能的发病机制。

研究结果显示，FCMTE 患者的RMT 较亲属略有降低。RMT 主要反映了皮质内神经元的膜兴奋性，与钠离子通道有关。因此，FCMTE 患者RMT 降低提示神经元的膜兴奋性增加。该结果与之前两个意大利家系［8，9］的研究结果基本一致，但荷兰家系的研究却提示RMT 在患者组及对照组无差异。遗传学研究发现，该病存在明显的表型异质性，不同的基因突变位点见于不同地域家系且临床表现各异［2，3，8］。因此，我们推测研究结果不同或许受到表型异质性影响。

在ppTMS 研究中，我们发现在2、250、300 ms ISI，患者较亲属抑制明显。由于SICI 和LICI 反映了中间神经元参与的跨突触神经环路的抑制性程度［10］，因此推测患者神经环路的抑制性可能代偿性增高。该发现不同于既往的研究结果［8，9，11］，推测原因有以下几点:存在种族差异及表型异质性;皮质兴奋性随病程进展而变化;既往研究均选用正常健康对照而不是患者亲属对照。

本研究样本量少，未进行统计学分析，未来研究应进一步扩大样本量。

4 结论

本研究在中国一FCMTE 家系中测定RMT 及采用ppTMS 技术测定SICI、ICF、LICI 进行运动皮质兴奋性评估，发现患者存在皮质神经元膜兴奋性增加，跨突触神经环路的抑制性可能代偿性增强。

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