腔隙性脑梗死患者认知障碍变化与MIF 相关性研究

陈明磊，武 琪，楚 兰，曾 皎，刘 芳

腔梗是由脑深部小穿支动脉管壁发生病变，最终导致管腔狭窄、闭塞，引起局部脑组织坏死、液化并由吞噬细胞移走形成的空腔。研究显示皮质下多发腔隙性脑梗死是造成血管性认知功能损害(vascular cognitive impairment，VCI)的一种非常重要和常见的原因［1］。MIF 是一种与急、慢性炎症有关的新的炎症标记物，动脉粥样硬化是缺血性血管病的基础，现认为感染、炎症也是动脉粥样硬化的促发因素，故MIF 与腔隙性脑梗死后VCI 是否相关值得探讨。本研究旨在讨论MIF 与腔隙性脑梗死患者认知功能障碍的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011 年3 月～2012 年6 月因急性腔梗在1 w 之内住院，并在6 m 后完成随访的患者68 例为病例组。其中男性38 例，女性30 例，年龄55～86 岁，平均69.32±4.63 岁，受教育年限≥9 y。急性腔隙性脑梗死均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南，且经MRI 检查证实有新发腔隙性脑梗死，新发梗死灶多在基底节区和半卵圆中心，为此次临床症状和体征的责任病灶。患者均能配合检查。入院后均行抗血小板聚集、降脂、活化脑细胞、改善微循环及对症治疗，出院后长期口服阿司匹林治疗。

所有患者均否认有影响认知功能的神经系统疾病及精神疾病史，也无药物及酒精依赖史。无明显视力、听力及肢体严重功能障碍。排除影像学显示中重度白质疏松者，汉密顿抑郁量表≤8 分。近一个月未使用过影响血浆MIF 的药物。部分患者有高血压、糖尿病、冠心病史，但否认有严重并发症。部分患者有烟、酒嗜好。

患者在入院后1 w 内(基线期)及病后6 m(随访期)进行认知障碍测查，评定脑梗死后认知功能变化程度。并于基线期、随访期抽血查MIF。检查前均取得被测试者的同意。

选择36 例健康体检者为对照组，其中男性21人，女性15 人，年龄52～82 岁，平均68.99±9.58岁，受教育年限≥9 y。既往无神经、精神系统疾病史;无记忆障碍主诉及药物及酒精依赖史;无严重内科疾病史。神经系统检查正常。头部MRI 未发现腔梗灶。部分患者有高血压、糖尿病史。入组后进行MMSE 检查，同时抽血查MIF。

1.2 心理学检查 MMSE［2］:包括定向、记忆、计算、语言、视空间、运用及注意等方面的测试。评分标准:26 分以上为认知正常组;24～26 分为轻度认知障碍组;小于24 分为痴呆组。

1.3 血浆MIF 的检测 所有研究对象过夜禁食12 h，于次日清晨抽取肘正中静脉血2 ml，用于血浆MIF 测定。使用ELISA 检测，测定步骤按照试剂使用说明书进行。

1.4 统计学分析 数据处理采用SPSS13.0 软件包进行统计分析，采用方差齐性检验、t 检验、多元线性回归分析、Pearson 相关性分析、Spearman 相关性分析，结果用均数±标准差(±s)表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线期对照组及病例组人口学特征、脑血管危险因素比较 对照组和病例组各因素之间无差异性(见表1)。

2.2 病例组内各分组之间脑血管疾病危险因素的比较 病例组中不同认知组的危险因素比较，性别、年龄、文化程度、吸烟、饮酒史差异无统计学意义P＞0.05，而轻度认知障碍组、痴呆组的高血压、糖尿病、冠心病发生率较认知正常组高P＜0.05(见表2)。

2.3 简易精神状态量表总体评分比较 与对照组比较，病例组MMSE 评分低，有统计学意义(P＜0.05);随访期MMSE 评分高于基线期(P＜0.05)(见表3)。

2.4 不同认知状况与巨噬细胞游走抑制因子浓度值比较 病例组基线期及认知功能障碍组随访期MIF 浓度均高于对照组(P＜0.05);认知功能障碍组基线期及随访期MIF 浓度高于认知正常组(P＜0.05);轻度认知功能障碍组随访期MIF 低于基线期(P＜0.05)(见表4)。

表1 基线期对照组及病例组患者的基本资料

表2 各分组之间脑血管疾病危险因素的比较

表3 MMSE 总体评分比较

表4 认知障碍和巨噬细胞游走抑制因子浓度的关系

3 讨论

近年来的研究显示免疫和炎症机制参与了血管性痴呆的发病过程，其中细胞因子在此机制中发挥了重要作用［3］。MIF 是细胞因子家族的重要成员，是一种与急慢性炎症有关的炎症标记物，参与多种炎性疾病的发生、发展，同时它也是肿瘤、血栓发生的重要因子。巨噬细胞在参与调节各种疾病尤其是在动脉粥样硬化中发挥着重要作用［4］。在动脉硬化过程中，由于低密度脂蛋白进入皮下，吸引巨噬细胞吞噬，引起一系列炎症反应，而激活的巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞可通过表达细胞因子和生长因子使血管平滑肌移行、增生、形成纤维帽，纤维帽下覆盖脂质斑块，同时炎性细胞又能释放多种蛋白水解酶，加速纤维帽降解，使斑块变得不稳定，产生动脉粥样硬化性疾病，腔梗便是动脉粥样硬化的结果。动脉硬化的炎性机制正得到越来越多的认同［3］，而作为重要炎性因子一员的MIF 可能是缺血性血管病的原因之一。有作者发现在阿尔茨海默病、血管性痴呆患者中MIF 水平均高于正常对照，认为其可以作为老年痴呆早期诊断的敏感指标［5，6］。也有研究发现MIF 可影响斑块的稳定性［7］，斑块的不稳定有可能引起脑血管疾病病情进展，导致VCI 患者认知障碍进一步加重。

本研究的结果显示，腔梗病例组MIF 水平明显高于对照组，而在不同认知状况组间进行比较，轻度认知障碍组及痴呆组MIF 高于认知正常组，这说明在腔梗时MIF 可能参与了梗死后神经组织的炎症过程。因为在动脉硬化的基础上，管腔狭窄、斑块脱落导致血管痉挛、梗死，反过来梗死会进一步加重血管内皮损伤、氧化应激产生，使MIF 大量释放，再次加重血管损伤、认知损伤。MIF 水平增高与认知障碍损伤程度呈正相关，即认知障碍程度越重，MIF 的浓度越高，有显著差异性。我们推测血浆MIF 可能参与了VCI 的病理过程，其浓度水平变化可以作为判定认知障碍严重程度的一个参考指标。病后6 m，认知功能较发病1 w 时明显好转，部分项目恢复正常，但总分仍未达到正常对照组水平，有显著差异性，说明腔隙性脑梗死也可导致不同程度的认知障碍。轻度认知障碍组和痴呆组MIF 仍高于正常对照组，与正常对照组比有显著差异性，轻度认知障碍组与基线期比MIF 下降差异显著，而痴呆组两次比较无明显差异，表明认知损害越重者这种炎症标志物的反应也就更重。因此，应当重视MIF 对腔隙性脑梗死后认知功能的影响，早期MIF 检查可能有助于VCI 的预测，为今后干预治疗提供一定的帮助。

［1］Makin SD，Turpin S，Dennis MS，et al.Cognitive impairment after lacunar stroke:systematic review and meta-analysis of incidence，prevalence and comparison with other stroke subtypes［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(8):893-900.

［2］张明园.老年期痴呆防治指南［M］.北京:北京大学医学出版社，2007.6-22.

［3］Zhang XL，Zheng SL，Dong FR.Nimodipine improves regional cerebral blood flow and suppresses inflammatory factors in the hippocampus of rats with vascular dementia［J］.Int Med Res，2012，40(3):1036-1045.

［4］李 敬.血清巨噬细胞移动因子与脑梗死患者糖代谢异常的相关性研究［D］.河北:河北医科大学，2011.9-25.

［5］韩冰莎，王丽娟，赵结皓，等.阿尔茨海默病患者外周血巨噬细胞移动因子的表达［J］.中国神经精神疾病杂志，2008，34(4):201-204.

［6］Bacher M，Deuster O，Aljabari B，et al.The role of macrophage migration inhibitory factor in Alzheimer’s disease［J］.Mol Med，2010，16(3):116-121.

［7］刘运涌，楚 兰.血浆巨噬细胞游走抑制因子和颈动脉斑块性质与进展性脑梗死的关系［J］.中华老年心脑血管病杂志，2012，6(14):584-586.