肿瘤转移抑制基因1和血管内皮生长因子在乳腺癌中的表达及意义

朱兵 方学辉 韩雪梅 代爱军 李金燕 吴倩 任欣乐 白星

乳腺癌是临床常见疾病，近年来，其发病率有上升的趋势。关于其发生机制，目前尚未完全阐明，但随着分子生物学的发展，关于乳腺癌的研究已经深入至分子水平。肿瘤转移抑制基因1(KAI 1)是一个近发现的肿瘤转移抑制基因，在肿瘤细胞的黏附、基质降解及血管形成方面具有重要调节作用，而肿瘤血管的形成与其生长和转移密切相关[1]。相关研究资料显示，肿瘤血管形成过程中，血管内皮生长因子(VEGF)发挥着重要的作用[2]。本研究对乳腺癌组织采用免疫组化法进行检测，分析KAI1以及VEGF的表达情况，旨在探讨其在乳腺癌的生长、浸润过程中的作用。现总结报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集2008年1月-2012年12月，河南科技大学第三附属医院病理科活检以及手术切除存档的乳腺组织蜡块标本，其中，65例乳腺癌组织标本，15例乳腺良性病变标本。本组患者均实施手术治疗，术前均未接受过放化疗等，均经病理检查确诊。患者均为女性，年龄30～78岁，平均年龄为(50.3±2.5)岁。

1.2 试剂 兔抗人VEGF多克隆抗体、鼠抗人KAI 1、通用型SP及DAB试剂盒，均由迈新生物工程公司提供。

1.3 方法 取乳腺癌组织标本切片、脱蜡以及脱水，以疫组化SP法进行KAI1以及VEGF染色，并将检验结果与已知的阳性切片进行阳性对照组，采用PBS代替一抗进行阴性对照。观察到细胞膜或者细胞质存在明显的黄色或者棕黄色的颗粒时，则判定为阳性着色。

1.4 统计学方法 数据以SPSS 13.0软件进行分析。计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 KAI1以及VEGF表达 本组KAI1表达主要分布在细胞膜，在胞浆中也存在一定的表达，而VEGF表达则主要分布在细胞浆中。其中，KAI1在乳腺癌组织中的阳性表达率为46.2%(30/65)，在良性病变之中的表达率为80%(12/15)；VEGF在乳腺组织中的阳性表达率为78.5%(51/65)，在良性病变之中为33.3%(5/15)，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 KAI1及VEGF表达与临床病理之间的关系 乳腺癌中KAI1及VEGF表达与临床分期、病理类型以及淋巴结转移均有明显的相关性(P<0.05)，而在年龄以及月经状态方面无显著相关性(P>0.05)；VEGF在不同肿瘤大小中的阳性表达差异有统计学意义(P<0.05)，而KAI1中的表达差异无统计学意义(P>0.05)。详见表 1。

表1 KAI1及VEGF表达与临床病理之间的关系[n(%)]

2.3 KAI1与VEGF表达的关系 经Spearman相关性分析显示，KAI1表达与VEGF的表达呈显著负相关性(r=-0.372，P<0.01)。

3 讨论

肿瘤治疗的难点在于控制肿瘤侵袭转移，其中转移相关基因的激活和转移抑制基因的失活是这方面研究的热点之一[3]。KAI1是新近发现的一个肿瘤转移抑制基因，属TM 4 SF成员。相关研究表明，在很多肿瘤中KAI1基因与肿瘤转移有关，可能是肿瘤普遍共有的移抑制基因[4]。KAI1基因能够在细胞的表面与TM 4 SF中的其他因子形成复合物，并对与之相连的各整合素所具有的功能进行调控，并控制细胞的粘附以及转移等，从而影响肿瘤的侵袭以及转移等[5]。本研究显示乳腺良性病变和乳腺癌组织中KAI1 表达率分别为 80%(12/15)、46.2%(30/65)，KAI1 在良性病变组织之中的阳性表达率明显高于其在乳腺癌组织中的阳性表达率，且其表达降低与乳腺癌组织的组织学分级、病理类型、患者的临床分期以及淋巴结转移均密切相关，提示KAI1表达降低时，肿瘤组织更容易发生浸润和转移，对于乳腺癌的预测、诊断以及预后评价具有一定的意义[6]。

VEGF在肿瘤生长、浸润以及转移过程中，血管的形成具有重要作用。VEGF能够特异性地促进血管内皮细胞的生长以及血管的生成，同时能提高血管渗透性，从而为血管内皮细胞的迁移以及肿瘤细胞的转移等提供基质[7]。本组乳腺良性病变组织(33.3%)中VEGF的阳性表达率明显低于乳腺癌组织(78.5%)，VEGF的表达与病理类型、组织学分级及临床分期、淋巴结有无转移相关，伴随恶性程度增高、临床分期增加淋巴结转移VEGF呈高表达，说明VEGF表达率越高乳腺癌恶性程度越高，越容易浸润转移。

抑制血管形成是KAI1基因抑制肿瘤转移的重要机制。VEGF与乳腺癌血管生成密切相关，并能促进其生长、浸润及转移[8]。本研究显示KAI1以及VEGF可能共同参与了乳腺癌的发生及发展过程，对于临床评估乳腺癌的程度、转移情况以及预后等具有重要意义。

[1]郑立红，李玉兰，高莉莉，等.跨膜蛋白KAI1和FasL蛋白在乳腺癌中的表达及临床意义[J].中国老年学杂志，2009，29(6):709-711.

[2]李海军，白美玲，赵晓霞，等.KAI 1/CD 82、VEGF在乳腺癌组织中的表达及临床意义[J].山东医药，2012，52(11):69-71.

[3]王丽辉，王波，李连宏，等.乳腺癌VEGF、MMP-9及COX-2蛋白表达与淋巴道转移和血管生成的相关性[J].临床与实验病理学杂志，2008，24(2):154-157.

[4]郎志强，姜蕾，吴艳秋，等.乳腺癌组织中DLL 4、VEGF的表达变化及意义[J].山东医药，2013，53(3):55-57.

[5]杨俊川,刘金彪,王新征，等.KAI 1/CD 82、MMP-2在乳腺癌中的表达及意义[J].河南科技大学学报(医学版),2010,28(1):12-14.

[6]王官成,白桂芝,袁江永，等.乳腺癌组织中VEGF的表达变化及意义[J].山东医药,2010,50(30):90-91.

[7]秦文星,颜芳,王雅杰，等.KISS 1、KAI1和FHL1在乳腺癌组织中的表达及其与肿瘤转移的关系[J].实用临床医药杂志,2010,14(13):37-40.

[8]张晨瑶，王明娣，高昀.乳腺癌外周血管内皮生长因子的表达及其意义[J].当代医学，2011,17(22):92.