曲美他嗪对心力衰竭患者心率变异性的影响

黄宇 魏群英 李波 陈观荣 冼巧飞

慢性心力衰竭(CHF)患者在交感神经系统兴奋及副交感神经活动减弱时表现出自主神经功能障碍[1-2]。通过分析心率变异性(HRV)来评估心血管疾病患者的自主活动，方法可靠，重现性好[3-4]。有研究显示降低心率变异性与心力衰竭的预后相关[5-6]。既往研究表明，可以使用HRV的检测方法来评估血管紧张素转化酶抑制剂和β-肾上腺素能受体抑制剂对心衰患者心脏自主活动的影响[7-8]。曲美他嗪是一种代谢剂，具有抗局部缺血的特性，作用不受任何血流动力学变化的影响。研究还表明，曲美他嗪能够调节心肌梗塞后HRV的自主控制，即减少交感神经过度兴奋，增强迷走神经的作用[9]。曲美他嗪作为脂肪酸氧化的局部抑制剂，反过来可以促进葡萄糖的氧化。与急性心肌缺血相似，在心力衰竭中，葡萄糖和乳糖的氧化减少，脂肪酸的氧化增加，氧的需求量增加[10]。本研究通过在常规心力衰竭治疗中加入曲美他嗪，评估曲美他嗪对心衰患者HRV的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续入选2012年1月-2012年12月在吴川市人民医院心内科住院的30例心力衰竭患者，根据纽约心脏协会(NYHA)心功能分级，属于Ⅱ或Ⅲ级的患者，且已接受最佳心力衰竭治疗方案，包括使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、卡维地洛、螺内酯、洋地黄和呋塞米。对所有患者进行冠状动脉造影，结果表明其心力衰竭的病因均为冠状动脉疾病。入院后进行超声心动图检查后，在治疗中加入曲美他嗪，20 mg/次，3次/d，3个月后对患者复查。排除标准：NYHA分级Ⅳ级的患者，急性心肌梗死前3个月，房颤，左心室射血分数（LVEF）＞40%，肾功能衰竭（血清肌酐＞2.0 mg/dL）。所有患者均签署知情同意。本研究获得研究伦理会批准。

1.2 研究方法 根据现行标准，使用M模式超声心动图，长轴测量远至二尖瓣瓣叶。左心室射血分数是通过改进的心血管摄片法（Simpson法）检测心尖四腔观和心尖二腔观计算得到。离线计算3个独立心跳音然后平均所有参数得到测量结果。整个超声心动图研究中，单导心电图不间断的进行记录。心率变异性分析：使用Aria数字动态记录仪（Spacelabs healthcare）进行24 h动态心电图动态监测。记录结果通过专业电脑软件（Impresario Solo package）进行分析。所有记录都是通过两位经验丰富的检查人员目检和人工复查来确认心搏分类。只有包含至少20 h数据和80%或更多的量化窦性心跳的记录用于分析。下面是时间域中用于评估HRV的参数：（1）正常心搏间隔的标准差（SDNN ms）；（2）整个记录中每连续5 min片段的正常心搏间隔的平均值的标准差（SDANN ms）；（3）相邻正常间隔之间差异的均方根（rMSSD ms）；（4）变化超过 50 ms的R-R间隔的百分比（pNN 50）；（5）连续正常间隔间差异的标准差（SDSD ms）。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 13.0统计学软件进行处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）描述，组间均数比较采用t检验；计数资料以率、构成比表示，采用χ2或Fisher检验进行比较；标准检验水准a=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者平均年龄为（59.6±10.2）岁，其中24例（80%）为男性，7例（23.3%）伴有糖尿病，16例（53.3%）伴有高血压。平均收缩压为(122.3±16.7)mmHg，平均舒张压（78.5±11.4）mmHg。血压没有发生明显的变化。观察发现加入曲美他嗪后，LVEF的均值有显著提高［从（33.5±5.1）%到（42.5±5.8）%，P＜0.001］，见表1；HRV参数中SDNN和SDANN显著提高（见表2）。基线SDNN与基线LVEF显著相关（r=0.445，P=0.023）。同样，SDNN的增加与LVEF的增加相关（r=0.518，P=0.007）。

表1 治疗前后研究人群资料比较（）

表1 治疗前后研究人群资料比较（）

观察指标 治疗前 治疗后 P值收缩压（mmhg） 122.3±16.7 120.4±15.3 0.686舒张压（mmhg） 78.5±11.4 77.7±12.1 0.785射血分数（%） 33.5±5.1 42.5±5.8 ＜0.001心功能分级 0.252Ⅰ 级［n(%)］ 19（63.3） 24（80）Ⅱ级［n(%)］ 9（30.0） 6（20）Ⅲ级［n(%)］ 2（6.7） 0

表2 治疗前后心率变异性的比较（）

表2 治疗前后心率变异性的比较（）

观察指标 治疗前 治疗后 P值平均心率（次） 74.3±10.3 73.9±10.3 0.819 SDNN（ms） 97.3±40.1 110.5±29.2 0.049 rMSSD（ms） 42.2±20.1 46.5±22.0 0.323 PNN 50（%） 9.1±8.1 7.7±5.9 0.256 SDANN（ms） 80.5±29.0 98.3±30.5 0.008 SDSD（ms） 40.2±31.9 38.9±19.2 0.776

3 讨论

本研究发现，在接受最优治疗方案治疗缺血性心力衰竭的患者中，曲美他嗪能够显著改善此类人群的LVEF和HRV。心率变异性用于识别交感或迷走神经控制的心率，简单无创[11-12]。HRV分析法评估心率的迷走或交感紧张变化，与死亡率、心率失常和心源性猝死相关，尤其是在急性心肌梗死和心力衰竭后[13-14]。在传统治疗的基础上长期给予曲美他嗪，总体上显示能改善心衰患者心功能和LV功能[15]。研究还表明，曲美他嗪能够调节HRV的自主控制，即减少交感神经的过度兴奋和增强迷走神经的作用[16]。

心力衰竭与自主功能障碍有关，后者可以通过HRV量化测得。通过SDNN的降低可以识别高死亡风险患者。在英国心脏研究的前瞻性分析中，评估了433例充血性心力衰竭的门诊患者[NYHA心功能分级为Ⅰ到Ⅲ；LVEF平均是(0.41±0.17）]，结果显示，比其他传统临床检测方法，SDNN的减少对于由于心力衰竭的进展引起的死亡风险，是一个更有力预警方法[5]。Aronson等发现，在失代偿性心力衰竭患者出院后，SDNN和SDANN能够成为有效预测患者预后的指标。因此，我们发现最佳药物治疗方案中加入曲美他嗪后，SDNN和SDANN增多，这一发现可能有重要的临床意义。有报道曲美他嗪对HRV参数有积极作用，在急性缺血性条件下可以减少交感神经活性并增加副交感神经活性[16]。曲美他嗪具有抗缺血性的特点，可以不影响心肌耗氧量和血液供给。曲美他嗪通过抑制氧化磷酸化和从游离脂肪酸（FFA）向葡萄糖氧化物转移能量产物的作用，影响心肌细胞对底物的应用。该药的优点在于保护细胞内磷酸肌酸和三磷酸腺苷（ATP）水平，减少缺血性造成的细胞酸中毒、钙超载和自由基导致的损伤[17]。与急性心肌缺血中发生的情况类似，心力衰竭中，葡萄糖和乳酸的氧化减少，脂肪酸的氧化增加，每ATP分子产生的氧需求量增加。在心力衰竭的发展进程中，ATP可用性的降低是一个主要因素，决定了其代谢状态，又被定义为能源匮乏[10]。

综上所述，对缺血性病因引起的心力衰竭患者的最佳治疗方案中增加曲美他嗪，可提高心率变异性并改善左心室射血分数。为评估这些发现是否对死亡率和发病率有临床意义，需要长期大样本的研究。

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