微丸的研究进展

王 立，马维阳，张文君

（哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076）

·综 述·

微丸的研究进展

王 立，马维阳，张文君

（哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076）

以微丸制剂为代表的多单元型给药系统因其特有的优越性，已成为缓控释制剂的主要发展方向。本文主要对微丸的形成机理、分类、制备工艺以及压片等相关方面作了较全面的介绍。

微丸；成型机理；制备工艺；压片

微丸是直径在0.5～1.5 mm范围内的多单元球形或类球形制剂，其流动性好、重量差异小，适合于复方制剂。载药范围宽可从1%～95%以上［1］，释药速率可通过速释缓释微丸混合进行调节。胃肠道内广泛分布，避免了局部药物浓度过大，减小了对胃肠道的刺激。直径小于2 mm的微丸可通过闭合的幽门，所以不受胃肠道的转运及胃排空影响［2］。微丸可压制成片，也可灌装成胶囊，制成理想的控释胶囊［3］。

由于微丸制剂自身的优点受到了药学研究者的青睐，并且已发展成为当今国际热门的、极具发展潜力的研究领域。所以本文在查阅大量中外文献的基础上，对微丸制剂进行了全面系统的介绍，为微丸制剂产业化研究提供理论基础。

1 微丸形成机理

微丸的形成过程中，主要有4个阶段分别是成核、聚结、层结和磨蚀转移。微丸成核是依靠液桥作用将液体加入药粉中形成丸核的过程，聚结是稍带过量水分的液滴状态的丸核随机碰撞形成较大粒子的过程，层结即在成核体系中加入原粉使核成长的过程，磨蚀转移过程是丸芯相互撞击，药物在相互碰撞的两个丸心中转移的过程［4］。

微丸在成型过程中受各种机械作用力的影响，因此微丸需要具有一定的机械强度来对抗这些作用力以保持其形状不变。微丸的机械强度与溶出度、生物利用度等密切相关，而微丸的制备工艺会对其机械强度产生影响。例如挤出筒上面加上一个冷却夹套，既降低挤出筒内的温度并且使挤出温度保持在一定范围内，又可供给物料热量使其具有一定的可塑性以降低温度变化对微丸性质的影响。此外黏合剂的种类、浓度、包衣料的性质、辅料的配比等都会影响微丸的制备。

2 微丸的分类

2.1 速释微丸 速释微丸是药物与一定量的崩解剂或表面活性剂混合，或用固体分散体与辅料直接制备，以加快微丸在体内的崩解和药物的溶出速度。如采用挤出滚圆法，制备含有尼美舒利固体分散体的速释微丸制剂［5］。

2.2 缓控释微丸 缓控释微丸是药物与阻滞剂混合制得，或先制成普通丸芯再包缓控释衣膜。根据其组成结构及释药机制的不同可分为3类。①骨架微丸：药物通过微丸的骨架结构与水形成黏稠的凝胶层，通过骨架溶蚀使药物扩散，其释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度。以不溶性高分子聚合物为骨架的微丸进入体内后，其释放速度由凝胶层的溶蚀速度所决定。施路等［6］以聚丙烯酸树脂RL30D和聚丙烯酸树脂RS30D为包衣材料制的骨架型缓释微丸；②膜控型微丸：通常由丸芯和外层聚合物衣膜组成，通过调节衣膜材料的种类、用量等来控制释药速率。膜控型微丸可定时、定位、定速释放药物，现已成为缓控释微丸的主要研究方向。Youness等［7］用乙基纤维素和改良淀粉混合包衣制备了5－氨基水杨酸微丸，达到了结肠定位给药的目的；③骨架膜控型微丸：采用骨架与膜控技术结合制丸在骨架微丸的基础上进一步包衣，其可通过选择骨架材料和衣膜材料控制药物的释放，从而获得更好的缓释效果［8］。

3 微丸的制备工艺

3.1 挤出滚圆法 挤出滚圆法是目前微丸制备中应用最广泛的技术之一，主要分为5个基本步骤，即混合、制软材、挤出、滚圆和干燥。任君刚等［9］采用挤出滚圆法制备24 h的硝苯地平骨架缓释微丸。Yadav等［10］以挤出滚圆法制备格列吡嗪MCC微丸，并对微丸进行双层包衣，成功制备了多单元脉冲给药制剂。

挤出滚圆法有如下优点：通过调整辅料种类和用量以及微丸粒径等参数，可得到较大载药量（90%）的微丸［11］，产率较高，粒径分布较窄（0.5～1.5 mm）。该法所制微丸圆整度、流动性较好，且脆碎度较低可直接进行填装胶囊、包缓释衣或压制成片等。但挤出滚圆法制备微丸时，制备工艺如挤出速度、温度、滚圆速度，以及处方组成等均会对微丸质量造成影响。例如挤出速度过快会导致微丸表面呈鲨鱼皮状粗糙，使微丸在滚圆过程中发生破裂，挤出温度过高则会影响软材的含水量等［12］。

3.2 热熔挤出法 热熔挤出法自20世纪70年代首次引入药剂领域，现已成为制备微丸的常见方法之一，常用单螺杆和双螺杆式熔融挤出机。热熔挤出法分为热熔软化、成型和固化3步，Young等［13］采用单螺杆挤出机制备了载有茶碱的缓释微丸。

热熔挤出法制备微丸时不需加水或其他溶剂因此不需要干燥过程，所以药物不易发生表面迁移，且该方法操作简便，节省空间，总成本较低，制得微丸的硬度高、稳定性好［14］。但热熔挤出法不适用于热敏药物，且若处方中载体材料熔点过高易造成药物重结晶或降解，而熔点过低则会影响熔融和剪切过程［15］。

3.3 球形结聚法 球型结聚法是药物在溶剂中聚结制备颗粒和微丸的方法，分为直接球形结聚法和结晶球形结聚法。直接球形结聚法是将直接混悬于一种溶剂的药物微粒与另一种溶剂混合使其结聚成球的过程。结晶球形结聚法是药物先溶解于一种溶剂中，再与另一种溶剂混合，并在此过程中发生结晶并结聚成球。其溶剂体系通常包括一种辅料和药物的良溶剂、一种不良溶剂以及液体架桥剂。球形结聚法制备微丸的主要影响因素有3个：①应根据药物的溶解特性对溶剂体系进行筛选；②应在高转速下搅拌以防架桥剂分散不均匀，从而影响结聚颗粒的外观粒径；③体系温度影响药物和辅料的溶解性，从而影响结局颗粒的粒径及外观［16］。

球形结聚法制备微丸的优点主要有：适用于热敏性药物，实验材料与方法选择范围大，操作过程在液相中完成，避免药物粉尘的污染，操作简单、时间短，结晶和制粒等可一步完成。但是球形结聚法制备的微丸脆碎度高，且制备过程中有机试剂残留难处理，使其在工业化生产中应用受限，目前还停留在实验室研究阶段。

3.4 冷凝制粒法 冷凝制粒法是一种新型简便的骨架型微丸的制备工艺，其过程是将熔融的载体材料与药物充分混合形成溶液或混悬液后，将混悬液喷入惰性液体中固化形成微丸。为使微丸在沉降或上浮的过程中充分冷却，应依据熔融混合物与惰性液体的密度决定熔融物从顶端或底端喷入至惰性液体中。Cheboyina等［17］以茶碱为模型药物，使用十六烷基酯蜡、单硬脂酸甘油酯（GMS）、鲸蜡醇（CA）和黄蜂蜡等蜡质载体材料，通过冷凝制粒法制备了微丸，并对处方进行了优化。该法制得的微丸圆整度好和粒径分布窄。但是冷凝制粒法所制得的微丸硬度较差，且目前工业上无成熟的相关工业化生产设备，因此该法无法实际应用。

3.5 冻干制粒法 冻干制粒法是将含药溶液、乳剂或混悬液迅速喷入－160℃的液氮中骤冷固化，再通过冷冻干燥除去水或有机溶剂［18］。冻干制粒法既可制备速释微丸也可制备缓释微丸，速释微丸处方中的辅料包括填充剂和黏合剂。缓释微丸除填充剂和黏合剂外还需添加阻滞材料，若阻滞材料为树脂类材料，可制备出依赖离子强度释放药物的微丸。应用冻干法制粒时所形成微丸的粒径大小与液滴的表面张力大小成正比，因此可加入表面活性剂以降低表面张力。与冷凝制粒法相似，冻干制粒法所制微丸硬度较差，而且也没有成熟的工业化生产设备。

4 微丸压片工艺研究进展

微粒等多单元制剂常被制备成与其有相同释药特性的独立单元型的制剂。基本分为两类：一类是将其制成胶囊剂，另一类是将其压制成片剂。胶囊剂较片剂工艺简单，市售药品多属于这种类型。但是胶囊顺应性较差，对于需要随时调整剂量的药物来说没有片剂灵活，而且灌装胶囊的生产成本和贮存成本高于片剂。因此膜控型缓、控释微丸的压片工艺研究对于微丸的发展和应用很重要。但由于微丸压片技术难度比较高，影响因素众多，前期的研发成本比较高，所以国内相关研究还比较不成熟。目前市售该种剂型较少，仅有酒石酸美托洛尔缓释多单元片剂和奥美拉唑多单元微丸等。将微丸压制成片可有效提高顺应性，随时调整药物剂量，提高缓控释制剂的用药安全性，因此具有一定的临床意义，并在一定程度上丰富了口服缓控释制剂的研究。

5 总结与展望

微丸作为多单元给药系统在人体内分散度高的特点，因此其在临床应用中具有两个重要优势，即局部刺激小以及单个个别微丸的质量破损不影响其整体释药及治疗效果。近年来新型药用高分子辅料的开发以及缓控释制剂和速释制剂等新产品的不断涌现，促进了微丸制剂的开发与生产。但是我们与国际先进的微丸制备技术还存在着一定的差距，所以为使我们的工艺技术水平与国际接轨，作为制剂工作者我们还需对微丸制剂进行更加深入全面的研究，以缩短与发达制药国家在此领域的差距。

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Research progress on pellets

WANG Li，MAWei-yang，ZHANGWen-jun
（Pharmaceutical Research Institute，Harbin University of Commerce，Harbin 150076，China）

Themulti－unitmodel system like pellets preparation has become themain development direction of controlled release formulations because of its unique advantages.In this paper，the authormade a comprehensive introduction of pellets，such as its formation mechanism，classification，preparation and tabletting.

Pellets；Formingmechanism；Preparation process；Tabletting

R944.9

A

2095－5375（2014）09－0528－003

哈尔滨商业大学研究生创新项目（No.YJSCX2014－337HSD）；黑龙江省教育厅科学技术研究项目（No.12541198）

王立，女，博士研究生，副教授，研究方向：药物新剂型和新技术，E－mail：kurb521＠126.com

张文君，女，博士研究生，讲师，研究方向：药物新剂型和新技术，Tel：18746065251，E－mail：wenjun0501＠126.com