那格列奈联合二甲双胍对比单用那格列奈治疗2 型糖尿病疗效和安全性的Meta分析Δ

吴 曼，马建丽，王 喆，周 亮，李 翔，邵 杰，刘皈阳（解放军总医院第一附属医院药剂科，北京 100048）

2 型糖尿病（T2DM）是目前的常见病和多发病，其致病原因主要有胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷。近年来，胰岛素抵抗被视为糖尿病发病的关键，胰岛B 细胞功能缺陷是引发T2DM 的根本原因[1]。那格列奈（Nateglinide，NATE）是治疗T2DM的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物[2]，它是由日本味之素、山之内与Rousel-Morishifa公司共同开发的“第二个餐时血糖调节剂”，用于饮食和锻炼控制无效的T2DM患者的治疗。有研究发现，“那格列奈能更好地控制餐时血糖，降低低血糖发生率”，可使患者灵活地安排进餐时间，即进餐服药，不进餐不服药[3]。二甲双胍（Metformin，MET）可以减少肝糖的输出，减轻体质量，改善胰岛素抵抗，有效降低空腹血糖[4]。该药既可单药治疗T2DM，也可与其他药物联用[5]。NATE 与MET 作用机制不同，近年来有研究报道NATE 联用MET 治疗T2DM取得了较好的疗效。由于各个试验纳入的例数不多，有的研究缺少不良反应的报道，其疗效和安全性尚无循证医学证据。为此，笔者收集了国内外NATE联用MET与单用NATE治疗T2DM的临床随机对照研究（RCT），并对疗效和安全性进行了Meta分析，以为临床用药提供更可靠的循证学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT，无论是否采用盲法、是否多中心。语种限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象 T2DM 患者，诊断符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病学会（ADA）的标准[6-7]。年龄、性别及病程不限。排除1 型糖尿病者，有并发症者，心、肝、肾功能异常者，妊娠期及哺乳期妇女。

1.1.3 干预措施 试验组患者口服NATE 120 mg+MET 250～500 mg；对照组患者口服NATE 120 mg。给药频次均为每日3 次。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：①空腹血糖（FPG），②餐后2小时血糖（2 hPG），③糖化血红蛋白（HbA1c）；次要结局指标：④血压[收缩压（SBP），舒张压（DBP）]，⑤血脂[甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）]，⑥低血糖发生率，⑦胃肠道不良反应发生率。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed（建库起至2013年10月）、EMBase（建库起至2013年10月）、Medline（建库起至2013年10月）、Cochrane Library（2013年第3 期）、中国期刊全文数据库（CNKI，建库起至2013年10月），维普数据库（建库起至2013年10月）、万方数据库（建库起至2013年10月）。中文检索词包 括：“那格列奈”“二甲双胍”“2型糖尿病”“唐力”“随机对照”；英文检索词包括：“nateglinide”“metformin”“nateglinidemetformin combination”“type 2 diabetes”“starlix”“randomized controlled trail”。

1.3 资料提取

由两位评价员按照纳入和排除标准独立筛选文献，并按照预先设定的表格提取试验相关数据，主要包括文献类型、两组患者的基线情况、干预措施、结局指标等。资料不全时，联系原文献作者确定试验实施过程。最后，两位评价员交叉核对数据，如遇分歧，通过讨论或由第三位评价员协助解决。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane 手册“对随机试验的偏倚风险评估工具”5.1.0 版对纳入研究的方法学质量进行评价，包括以下7 个方面[8]：①随机分配方法；②分配隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者实施盲法；④对研究结果测量者实施盲法；⑤结果数据的完整性，包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%）、排除分析的数据，以及是否对失访原因进行说明，是否对失访进行了意向性（ITT）分析；⑥选择性报告研究结果，对于安全性问题（死亡等不良事件）、阴性结果是否进行报道；⑦其他偏倚来源。针对每篇纳入研究，对上述7个方面作出低度偏倚（Low risk of bias）、高度偏倚（High risk of bias）和缺乏相关信息或偏倚情况不确定（Unclear risk of bias）的判断。由两位评价者独立进行方法学质量评价，如有分歧，与第三方讨论，直到意见达成一致。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.2 统计软件对数据进行Meta分析。连续性资料采用均数差（MD），二分类变量采用比值比（OR），各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用q检验，以α＝0.10[9]为检验水准。若P＞0.10，I2＜50%，则各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.10，I2≥50%，则各研究间存在统计学异质性，尽可能找出异质性来源，采用随机效应模型进行Meta 分析。假设检验采用u检验[10]，用Z和P表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。区间估计和假设检验的结果在森林图中列出。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

通过检索并按照纳入和排除标准逐层筛选后，最终纳入7篇（项）RCT[11-17]，其中中文4篇[11-14]，英文3篇[15-17]，合计1 188例患者。其中，试验组638 例，对照组550 例。纳入研究基本信息详见表1。

2.2 纳入研究方法学质量评价结果

纳入的7 项RCT 均在文中提及了“随机”，但仅有2 项研究描述了具体的随机方法，1 项为“采用随机数字表”[12]，1项为“采用计算机随机”[16]，其他6 项研究未说明具体随机方法[11，13-15，17]；2 项研究采用了对患者和医师实施双盲法，但未报道是否对结果评价者实施盲法[16-17]；1 项研究采用口服外观相同的模拟片达到分配隐藏的目的[17]，其余研究未提及具体的分配隐藏方案；3 项研究有失访报道[15-17]，其余研究均无报道；2项研究采用了ITT 分析[15-16]；2 项研究结果数据完整，均对缺失结果数据或缺失原因进行了描述[11，16]。2 项研究为多中心RCT[15，17]。7 项研究均不是基金项目。纳入的7 项研究基线具有可比性，但均有不同水平的偏倚。纳入研究方法学质量评价结果详见表2；偏倚分析结果详见图1、图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FPG 3 项研究报道了治疗前后的FPG，其中试验组200例，对照组214例[11-12，17]。各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝95%），采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者FPG显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－0.87，95%CI（－1.64，－0.11），P＝0.03]。说明NATE+MET 较单用NATE 能更有效地降低FPG。

2.3.2 2 hPG 2项研究报道了治疗前后的2 hPG，其中试验组111 例，对照组110 例[11-12]。各研究结果间无统计学异质性（P＝0.18，I2＝44%），采用固定效应模型进行分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者2 hPG显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－0.66，95%CI（－1.20，－0.11），P＝0.02]。说明NATE+MET 较单用NATE 能更有效地降低2 hPG。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab 2 Methodological quality evaluation of included studies

图1 纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断Fig 1 The percentage of risk of bias items of included studies

图2 对纳入研究中每个偏倚风险项目的判断Fig 2 The judgment on the risk of bias item in the included studies

图3 两组患者FPG的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FPG in 2 groups

图4 两组患者2 hPG的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of 2 hPG in 2 groups

2.3.3 HbA1c 5 项研究报道了治疗前后的HbA1c，其中试验组377 例，对照组267 例[11-15]。各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.000，I2＝83%），采用随机效应模型进行分析，详见图5。Meta 分析结果显示，两组患者HbA1c 比较，差异无统计学意义[MD＝0.01，95%CI（－0.35，0.38），P＝0.94]。说明NATE+MET与单用NATE在降低HbA1c方面效果相当。

图5 两组患者HbA1c的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.4 血压 2项研究报道了治疗前后的血压，其中试验组52例，对照组42例[13-14]。各研究结果间存在统计学异质性（SBP：P＝0.11，I2＝61%；DBP：P＝0.02，I2＝82%），采用随机效应模型进行分析，详见图6。Meta 分析结果显示，试验组患者SBP[MD＝8.80，95%CI（－0.87，18.48），P＝0.07]、DBP[MD＝8.67，95%CI（－3.02，20.36），P＝0.15]与对照组比较，差异无统计学意义。说明NATE+MET与单用NATE在降低血压方面效果相当。

图6 两组患者血压的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of blood pressure in 2 groups

2.3.5 血脂 3 项研究报道了治疗前后的血脂，其中试验组266 例，对照组157 例[12，16-17]。各研究结果间无统计学异质性（TC：P＝0.71，I2=0；TG：P＝0.90，I2＝0；HDL-C：P＝0.80，I2＝0；LDL-C：P＝0.14，I2＝50%），采用固定效应模型进行分析，详见图7。Meta分析结果显示，试验组患者TG显著低于对照组[MD＝－0.11，95%CI（－0.13，－0.09），P＜0.000]，TC[MD＝0.11，95%CI（0.09，0.13），P＜0.000]、LDL-C[MD＝0.10，95%CI（0.01，0.20），P＝0.04]显著高于对照组，而HDL-C 与对照组比较差异无统计学意义[MD＝－0.00，95%CI（－0.01，0.01），P＝0.98]。说明NATE+MET 较单用NATE 能更有效地降低TG，在降低TC、LDL-C 方面不如单用NATE，在降低HDL-C方面两组效果相当。

图7 两组患者血脂的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of blood lipid in 2 groups

2.3.6 低血糖反应发生率 4项研究报道了低血糖发生率，其中试验组525例，对照组448例[12，15-17]。各研究结果间无统计学异质性（P＝0.81，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图8。Meta分析结果显示，试验组患者低血糖发生率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR＝2.41，95%CI（1.66，3.52），P＜0.000]。说明NATE+MET较单用NATE增加了低血糖的发生率。

图8 两组患者低血糖发生率的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

2.3.7 胃肠道不良反应发生率 3 项研究报告了胃肠道反应发生率，其中试验组311 例，对照组333 例[12，16-17]。各研究结果间无统计学异质性（P＝0.24，I2＝31%），采用固定效应模型进行分析，详见图9。Meta 分析结果显示，试验组患者胃肠道不良反应发生率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR＝2.51，95%CI（1.55，4.06），P＜0.000]。说明NATE+MET较单用NATE增加了胃肠道不良反应发生率。

图9 两组患者胃肠道不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal discomfort in 2 groups

2.4 发表偏倚分析

由于本研究只纳入了7 项RCT，所以采用失安全系数（Fail-safe number，Nfs）法进行发表偏倚分析，Nfs越大，说明发表偏倚的影响程度较小，结论越可靠。根据麦劲壮等[18]计量或计数资料Nfs的估计方法，对有统计学意义的7项指标进行Nfs的计算。当P＝0.05 或P＝0.01 时，失安全系数可用如下公式进行估计：Nfs0.05＝（∑Z/1.64）2－k；Nfs0.01＝（∑Z/2.33）2－k，其中k为纳入研究（文献）的个数，Z为各独立研究的Z值。采用统计学软件SAS 8.0计算，结果见表3。由表3可知，本文无明显发表偏倚。

表3 7个相关指标的计算结果Tab 3 The calculation results of 7 related index

2.5 敏感性分析

由于本Meta 分析纳入的研究质量均不高，多项研究均未说明是否对结果评价者实施盲法，也未说明具体的隐蔽方法等，故难以在这些方面进行敏感性分析。为此，笔者分别对疗程和病程进行了敏感性分析，发现Meta分析结果均未见变化，说明本研究结论较为可靠。

3 讨论

NATE是一种新型的餐时血糖调节药，通过特异性阻滞胰岛B细胞上三磷酸腺苷敏感性钾离子通道，导致膜去极化，促使电压依赖钙通道开放，引起胞浆内钙浓度升高，从而增加胰岛素释放。MET为双胍类口服降血糖药，具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生。

本次系统评价结果显示，与对照组比较，在控制血糖方面，试验组能更有效地降低FPG、2 hPG；在控制血脂方面，试验组能更有效地降低TG，而在降低TC、LDL-C方面，不如对照组；两组在降低HbA1c、血压（SBP、DBP）、HDL-C 方面效果相当，差异无统计学意义。文献报道NATE有少量低血糖症状和消化道不适[19]，MET 与胰岛素促泌药合用会引起低血糖。服用MET后，患者常出现腹部不适、腹泻等不良反应，减少剂量后可以缓解，但仍有约10%的患者改变剂量也无用[20]，均与本系统评价结果一致。低血糖包括白天低血糖和夜间低血糖，胃肠道反应主要包括腹痛、腹泻和消化不良。Meta 分析结果显示，在低血糖和胃肠道不良反应发生率方面，试验组均高于对照组。

有研究报道，NATE与MET合用对体质量没有影响，MET是肥胖和超重患者的首选药物，对于体质量正常的患者同样有效。由于本系统评价纳入的研究均没有说明针对肥胖患者，体质量变化数据也不完整，因此没有对此进行Meta 分析。此外，纳入的研究中大部分未说明随机分配的方法、是否分配隐藏、是否实施盲法，导致存在不同程度的偏倚和风险。

综上所述，NATE 联合MET 治疗T2DM 患者，在控制血糖、降低TG方面优于单用NATE，但低血糖和胃肠道不良反应发生率高。由于纳入研究样本量较小、质量不高，此结论仍需更多大样本、多中心、高质量的研究进一步验证。

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