糖皮质激素降阶梯联合抗病毒治疗对早期乙型重症肝炎的阻断效果及安全性分析

2014-03-08张春蕾王丹茜余佳丽江志珍聂建辉

重庆医学 2014年33期

张春蕾，王丹茜，殷亮，余佳丽，江志珍，聂建辉

（武警江西总队医院感染科，南昌330030）

重型肝炎是由肝炎病毒感染等原因引起的肝功能衰竭，虽然有人工肝、内科综合治疗、肝脏移植等治疗措施，但病死率依旧居高不下[1-2]。我国乙型肝炎病毒（HBV）引起的重型肝炎呈逐年上升趋势，如何降低重型乙型肝炎病死率、改善预后是肝病治疗的重点和难点。重型肝炎早期超强免疫反应在肝衰竭的发生、发展过程中具有重要作用，与患者的预后密切相关。糖皮质激素治疗重型肝炎存在较大争议，大剂量冲击治疗可能诱发出血、感染、甚至增加病毒复制，而小剂量可能无法抑制肝细胞进行性坏死。笔者采用糖皮质激素降阶梯联合抗病毒治疗早期重症乙型肝炎取得了一定的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年10月至2013年10月在本科住院治疗的早期重症乙型肝炎患者49例，其中男31例，女18例，年龄20～65岁，平均（39.5±10.6）岁，无糖皮质激素应用禁忌证。将入选患者分为观察组（n＝24）和对照组（n＝25）。入选患者均符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》中乙型肝炎的诊断标准[2]，且符合下列条件：（1）血清 HbsAg阳性半年以上，PCR检测 HBV DNA定量超过104copy／mL，68μmol／L＜总胆红素（TBIL）＜171.1μmol／L和（或）TBIL每日上升大于17 mmol／L，入院前未采用核苷（酸）类似物等药物抗病毒治疗，无其他肝炎病毒的重叠感染；（2）有明显的肝炎症状，包括乏力、纳差、尿黄、腹胀等，未合并消化道溃疡、出血、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，尚未出现自发性细菌性腹膜炎等细菌感染，B超提示未见大量腹腔积液。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法对照组采用常规支持、护肝、退黄、拉米夫定、清蛋白等综合治疗；观察组在常规抗病毒治疗基础上联合糖皮质激素降阶梯治疗，1～3d氢化可的松150～200mg静脉滴注，以后每3天减少50mg，疗程共9d。

1.2.2 研究方法和评价标准随访1个月，分别记录治疗前后临床转归及相关指标的变化，包括实验室检查、治疗期间病死率及感染、腹腔积液、肝性脑病、肝衰竭等。实验室检查包括TBIL、丙氨酸转氨酶（ALT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA），临床症状改善包括消化道及黄疸，分别记录其消退的平均时间。

1.3 统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较观察组治疗期间自动出院1例，死亡4例，对照组死亡8例，病死率分别为16.7%和32.0%，两组差异有统计学意义（P＜0.05），将上述病例予以剔除。观察组4例肺部感染，1例自发性细菌性腹膜炎；对照组2例肺部感染，3例细菌性腹膜炎；两组患者感染率差异无统计学意义（P＞0.05），两组均无上消化道大出血病例。观察组消化道症状改善平均为（2.6±0.4）d，黄疸消退平均为（29.2±10.9）d；对照组分别为（7.6±1.8）d和（58.3±12.5）d，观察组消化道改善，黄疸消退时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后肝功能及PT的比较两组存活患者治疗前TBIL、ALT、PT、PTA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经治疗1个月后，两组患者的TBIL、ALT、PT及PTA均较治疗前显著改善（P＜0.05），并且观察组上述指标的改善显著优于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前及1个月后肝功能及PT的比较（±s）

＊P＜0.05，与治疗前比较；＃P＜0.05，与对照组比较。

组别 TBIL（μmol／L） ALT（U／L） PT（s） PTA（%）观察组（n＝24）治疗前 362.8±110.2 251.1±57.2 18.0±3.6 26.9±10.3治疗后 92.3±59.4＊＃ 85.1±22.8＊＃ 13.5±2.7＊＃ 56.2±10.8＊＃对照组（n＝25）治疗前 381.2±99.4 258.1±60.9 18.2±3.4 27.1±9.5治疗后 213.7±92.5＊ 172.5±89.4＊ 15.9±3.0＊ 39.6±12.8＊

2.3 两组患者治疗前后HBV DNA水平的变化两组存活患者治疗后HBV DNA均较治疗前显著降低（P＜0.05），但组间差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组转阴率为85.7%（12／14），对照组为84.6%（11／13），差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后HBV DNA水平的变化（±s，log10copy／mL）

组别 n 治疗前治疗后观察组24 6.9±1.6 3.1±1.4对照组25 6.7±1.4 3.0±1.3

3 讨论

重型乙型肝炎是多种因素引起的严重肝脏损害，包括HBV、内毒素、细胞免疫和炎性因子等因素的共同作用，可分为免疫损伤、肝细胞缺血缺氧、内毒素血症的3个方面严重损伤。叶一农等[3]认为，乙型重型肝炎的病理过程分为4个时相，即以机体免疫损伤为主的上升前期，而后转为上升期、平台期和恢复期。本研究认为，早期重症肝炎患者多为上升前期和上升期，病理过程以免疫损伤和肝细胞缺血缺氧为主，而在中后期阶段，如平台期和恢复期早期，机体为免疫抑制状态，主要由内毒素血症引起肝细胞损伤[4]。根据重型肝炎的病理过程和时相变化，笔者制定糖皮质激素降阶梯联合抗病毒治疗早期重型肝炎，在重型肝炎免疫损伤上升期、平台期通过大剂量糖皮质激素予以免疫抑制，而后在平台期、恢复期逐渐降低激素用量，以避免中后期发生严重的感染等并发症。

观察组病死率显著低于对照组，并且消化道症状改善时间，黄疸消退时间也均短于对照组，其机制在于：（1）大剂量糖皮质激素可抑制早期重型肝炎的免疫反应，避免炎性因子大量释放，降低毛细血管通透性，减少胆栓形成，从而迅速消退黄疸，改善患者的消化道症状[5]。对比两组患者治疗后肝功能、TBIL、PT和PTA等指标，观察组均优于对照组，进一步说明糖皮质激素降阶梯治疗可阻止或延缓早期重型肝炎患者体内过强细胞免疫，稳定肝细胞膜[6]，使肝功能、TBIL等指标短期内更快恢复。陈从新等[7]认为，早期使用糖皮质激素治疗重度肝炎，可阻断肝细胞进一步坏死。本研究采用糖皮质激素降阶梯治疗，患者重症肝炎症状在短时间内得到控制，阻断了肝衰竭的发展，为肝细胞的再生及进一步治疗赢得了宝贵的时间，在一定程度上降低了病死率，与其他报道相符[8-9]。

长期、大量应用糖皮质激素易引起感染、出血，而且口服地塞米松易引起中枢神经兴奋性，影响睡眠质量。基于上述原因，笔者采用半衰期较短氢化可的松静脉注射，实施为期9d的降阶梯治疗，观察组中未出现失眠现象，也不会增加感染和出血的发生率。既往研究发现，重症肝炎应用糖皮质激素治疗可增加乙型肝炎复发或加重的风险，使病情迅速发展，增加了病死率[10-11]。谭林等[12]发现，重型乙型肝炎早期应用拉米夫定、恩替卡韦等药物可快速抑制HBV复制，防止免疫抑制状态下病毒再激活。本研究中联合抗病毒治疗，降低了应用糖皮质激素引起HBV复制的风险，两组患者的HBV DNA均较治疗前显著降低，而且治疗后两组患者的HBV DNA复制水平、转阴率无明显差异，说明糖皮质激素降阶梯治疗不会影响抗病毒药物的临床效果，降阶梯治疗中逐步减少糖皮质激素使用量也可避免重症乙型肝炎患者的免疫功能反弹引起的肝功能损害。

综上所述，本研究在抗病毒、护肝等综合治疗的基础上联合糖皮质激素降阶梯治疗早期重症肝炎是一种有效、安全的方法，即可阻断重型肝炎发展过程，缩短临床症状持续时间，降低患者病死率，而且不会增加病毒复制的风险，临床使用安全性较高。

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