芬戈莫德的合成

刘剑峰，苏 鹏，韩建奎，侯桂华，徐文方，李月凯

（1.山东大学齐鲁医院，山东济南250012；2.山东大学医学院，山东济南250012；3.山东大学药学院，山东济南250012）

芬戈莫德的合成

刘剑峰1，苏 鹏1，韩建奎1，侯桂华2，徐文方3，李月凯1

（1.山东大学齐鲁医院，山东济南250012；2.山东大学医学院，山东济南250012；3.山东大学药学院，山东济南250012）

目的改进免疫抑制剂芬戈莫德的合成工艺。方法以2－苯乙醇和溴化钠为起始原料，经取代、酰化、缩合等反应制得芬戈莫德。结果目标化合物的结构经1H－NMR谱和MS确证。总收率为26.9%，比文献收率提高了6.4%。结论改进后的工艺路线方法操作简便、反应条件温和、收率高、成本低，有利于工业化生产。

2－苯乙醇；溴化钠；芬戈莫徳；免疫抑制剂

芬戈莫德（Fingolimod，1），化学名为2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇盐酸盐，是一种免疫抑制剂，临床用于治疗复发型多发性硬化症。该药由诺华公司研制开发，于2010年由美国FDA批准上市，商品名Gilenya。它是将子囊菌冬虫夏草的有效成分多球壳菌素（ISP－1）进行结构改造而成。该药具有完全不同的免疫机制，它可与其他多种免疫抑制剂协同作用，可以改变淋巴细胞的归向，改变细胞间黏附分子的合成及表达，可能通过Bcl－2／Bax比值诱导淋巴细胞凋亡［1］；同时可以调节神经细胞SIP受体［2］。

有关芬戈莫徳的合成，文献报道了多种不同的合成路线，但大多数路线都有缺陷，造成总收率较低，成本较高，不利于工业化生产。文献［3］报道了用2－苯乙醇和氯化亚砜制备（2－氯乙基）苯，由于氯化亚砜具有腐蚀性，过量的氯化亚砜需减压除去，生产成本较高，也不利于环保；在正庚基［4－（2－溴乙基）苯基］甲酮（3）的制备中，文献［5］报道了酰化反应产物需经硅胶层析处理，使操作较为繁琐；在2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛酰基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（4）的制备中，文献［5］报道的乙酰氨基丙二酸二乙酯和反应物的配比为3∶1，收率较低；在2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（5）的制备中，文献［5］报道的合成方法使用了三乙基硅烷和四氯化钛，由于其价格昂贵，不利于工业化生产；在2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（6）的制备中，文献［5］报道的合成方法使用了价格较高的氢化铝锂，而且收率较低。

针对上述合成方法的不足，本研究作者在参考文献［3～7］方法的基础上，以苯乙醇和溴化钠为起始原料，经取代反应制得（2－溴乙基）苯（2）；（2－溴乙基）苯（2）和正辛酰氯经酰化反应制得正庚基［4－（2－溴乙基）苯基］甲酮（3）；正庚基［4－（2－溴乙基）苯基］甲酮（3）和乙酰氨基丙二酸二乙酯经缩合反应制得2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛酰基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（4），乙酰氨基丙二酸二乙酯和反应物的配比为5.3∶1，收率提高；2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛酰基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（4）在硼氢化钠和碘作用下经还原反应制得2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（5），采用廉价试剂降低了成本；2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（5）和硼氢化钠在氯化锌作用下经还原反应制得2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（6），割除了价格较贵的氢化铝锂；2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（6）在氢氧化锂作用下去乙酰化制得2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（7）；2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（7）和盐酸成盐反应制得芬戈莫德（1）。改进后的工艺路线使用价格较为便宜的试剂，降低了成本；避免了苛刻的生产条件，更有利于环保；中间体3，5，6的制备无需纯化直接用于下一步反应，操作更为简便，适合工业化生产。目标化合物1的总收率为26.9%。合成路线见图1。

图1 芬戈莫徳的合成路线

1 仪器和试剂

WRS－1A数字熔点仪（上海索光光电技术有限公司）；Inova 500型傅里叶变换核磁共振仪（美国Varian公司）；3200QTRAP型液相色谱质谱联用仪（美国AB公司）；所用试剂均为分析纯。

2 试验方法

2.1 （2－溴乙基）苯（2）的制备 将50 mL水，73.6 g（750 mmol）硫酸加入反应瓶中，室温下依次加入32.9 g（270 mmol）2－苯乙醇、41.9 g（400 mmol）溴化钠，回流4 h，冷至室温，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得浅红色液体（2）43.7 g，收率88%。1H－NMR（CDCl3），δ：7.23（m，5H，ArH），3.68（t，2H，CH2），3.02（t，2H，CH2）。

2.2 正庚基［4－（2－溴乙基）苯基］甲酮（3）的制备 将10.2 g（55 mmol）化合物2、50 mL二氯甲烷、61 g（45 mmol）三氯化铝加入反应瓶中，－10℃下滴加9.77 g（60 mmol）正辛酰氯的5 mL二氯甲烷溶液，搅拌1 h，室温反应6 h，倒入冰盐水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用10%盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黏稠状液体产物（3）14.5 g，无需纯化直接用于下一步反应。

2.3 2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛酰基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（4）的制备 将200 mL无水乙醇加入反应瓶中，加2.8 g（120 mmol）金属钠，待钠完全消失，加热至55℃，滴加34.7 g（160 mmol）乙酰氨基丙二酸二乙酯的10 mL无水乙醇溶液，保温反应1 h，滴加9.3 g（30 mmol）化合物3的10 mL无水乙醇溶液，继续保温反应3 h，减压浓缩，加入冰水混合物，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，加入8 mL乙酸乙酯（V）∶石油醚（V）＝1∶1溶液，冷冻过夜，过滤，得白色固体（4）11.5 g，从化合物3计算两步反应总收率为71%，mp：84～86℃，文献［5］收率为55%.1H－NMR（CDCl3），δ：7.82（2H，d，ArH），7.20（2H，d，ArH），6.71（1H，br s，NH），4.18～4.21（4H，q，OCH2CH3），2.87（2H，t，COCH2），2.66（2H，m，PhCH2），2.48（2H，m，PhCH2CH2），1.96（3H，s，NHCOCH3），1.63（2H，m，COCH2CH2），1.30（2H，m，CO（CH2）2CH2），1.24（6H，m，（CH2）3CH3），1.22（6H，t，OCH2CH3×2），0.85（3H，t，CH3）。

2.4 2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（5）的制备 将11.5 g（24.7 mmol）化合物4、20 mL四氢呋喃加入反应瓶中，冰浴下分次加入4.7 g（123.5 mmol）硼氢化钠，剧烈搅拌，氮气下加15.7 g（62 mmol）碘的10 mL四氢呋喃溶液，室温反应0.5 h，升温回流3 h，冷至室温，加1.5 mL丙酮，冰浴下加10%盐酸至无气泡产生，减压浓缩至干，将残留物溶于30 mL二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得深黄色油状物（5）9.5 g，无需纯化直接用于下一步反应。

2.5 2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（6）的制备 将9.5 g（21 mmol）化合物5、15 mL无水乙醇和4.8 g（35 mmol）无水氯化锌加入反应瓶中，－5℃下分次加入4 g（105 mmol）硼氢化钠，室温反应3 h，加1.5 mL丙酮，冰浴下加10%盐酸至无气泡产生，减压浓缩至干，将残留物溶于15 mL乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物（6）7.1 g，无需纯化直接用于下一步反应。

2.6 2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（7）的制备 将7.1 g（19.5mmol）化合物6、20mL甲醇加入反应瓶中，加热使其溶解，加入含有8.2 g（195 mmol）氢氧化锂的12 mL水溶液，回流2.5 h，冷却至室温，析出白色固体，过滤，水洗至中性得白色片状晶体（7）5.5 g，从化合物5计算三步反应总收率为56%，mp：115～118℃，文献收率［5，8］为48.5%。1H－NMR（CDCl3），δ：7.07（m，4H，ArH），3.59（d，2H，CH2OH），3.49（d，2H，CH2OH），2.47～2.55（m，4H，2×CH2Ar），1.45～1.49（m，4H，2×CH2），1.22～1.25（m，10H，5×CH2），0.87（t，3H，CH3）。

2.7 2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇盐酸盐（芬戈莫徳，1）的制备 将5.5 g（17 mmol）化合物7加入反应瓶中加15 mL乙醇，搅拌溶解，滴加30 mL含盐酸（2.27 mmol·mL－1的无水乙醇溶液，室温搅拌2.5 h，有大量的固体析出，减压浓缩，加入5 mL乙酸乙酯，冷冻过夜，过滤，乙酸乙酯冲洗，得白色鳞片状晶体（1）4.7 g，收率为77%，mp：106～108℃，文献［8］收率为76.8%.1H－NMR（DMSO），δ：7.91（br s，3H，NH3＋），7.08（s，4H，ArH），5.37（br s，2H，2×OH），3.50（s，4H，2×CH2OH），2.49～2.55（m，4H，2×CH2Ar），1.77～1.78（m，2H，CH2），1.51（m，2H，CH2），1.23×1.26（m，10H，5×CH2），0.85（t，3H，CH3）。MSm／z：308.6［M＋1］＋。

［1］Chiba K，Adachl K.FTY－720，immunosuppressant［J］.Drugs Fut，1997，22（1）：18－22.

［2］Mousseau Y，Mollard S，Faucher－Durand K，et al.Fingolimod potentiates the effects of sunitinib malate in a rat breast cancermodel［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，134（1）：31－40

［3］马启明.制备2－对辛基苯乙基－2－氨基丙二醇的方法：中国，1528738A［P］.2004－09－15.

［4］KiuchiM，Adachi K，Kohara T，et al.Synthesis and immunosuppr essive act ivity of 2－substituted 2－aminopropane－1，3－diols and 2－aminoethanols［J］.JMed Chem，2000，43（15）：2946－2961.

［5］Matsumoto N，Hirose R，Sasaki S，et al.Synthesis of the key intermediate，diethyl 2－acetylamino－2－（2－（4－octanoylphenyl）ethyl）propane－1，3－dioate，of the immunomodulatory agent FTY720（fingolimod）［J］.Chem Pharm Bull，2008，56（4）：595－597.

［6］Durand P，Peralba P，Sierra F，et al.A new efficient synthesis of the immunosuppressive agent FTY－720［J］.Synthesis，2000，4：505－506.

［7］Adachi K，Kohara T，Nakao N，et al.Design，synthesis，and structure－activity relationships of 2－substituted－2－amino－1，3－propanediols：discovery o f a novel immunosuppressant，FTY－720［J］.Bioorg Med Chem Lett，1995，5（8）：853－856.

［8］陈耀，王晓奎，胡春，等.新型免疫抑制剂2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇盐酸盐（FTY720）的合成［J］.中国药物化学杂志，2009，19（4）：257－260.

Synthesis of fingolimod

LIU Jian-feng1，SU Peng1，HAN Jian-kui1，HOU Gui-hua2，XUWen-fang3，LIYue-kai1
（1.Qilu Hospital，Shandong University，Jinan 250012，China；2.School of Medicine，Shandong University，Jinan 250012，China；3.School of Parmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China）

ObjectiveTo synthesize fingolimod.M ethodsFingolimod was synthesized with 2－phenethyl alcohol and sodium bromide as starting material，and through a series of reactions，such as substitution，acylation，condensation etc.ResultsThe struture of target compound was confirmed by1H－NMR and MS.The overall yield of the process was 26.9%.Compared with the reported method，the overall yield was 6.4%higher.ConclusionThis synthetic processwas convenient，and had high yield，low cost，and mild reaction condition.It was suitable for industrial production by its operation，low cost and.

2－phenethyl alcohol；Sodium bromide；Fingolimod；Immunosuppressant

TQ460.31

A

2095－5375（2014）12－0739－003

刘剑峰，男，高级工程师，研究方向：药物合成，E－mail：ljianfeng2003＠163.com

李月凯，男，研究方向：药物合成与研究，Tel：18560082757，E－mail：nmdoctor＠163.com