放射性粒子组织间插植治疗胰腺癌新进展

孙春蕾(综述)，陈启龙(审校)

(新疆医科大学第一附属医院胰腺外科，乌鲁木齐 830000)

胰腺癌因其恶性程度高，早期不易发现等因素导致大部分患者就诊时已错失根治性手术时机，全部胰腺癌患者的5年生存率不足5%[1]，其病死率在恶性肿瘤相关死亡中排名第4位[2]。放射性粒子组织间插植是近年来新兴的治疗恶性肿瘤的重要手段与技术。临床应用的放射性粒子主要有226Ra、198Au、192Ir、131Cs、106Ru、222Rn、125I、103Pd等。131Cs的半衰期短，平均能量高，在植入131Cs粒子后虽可在短时间内达到治疗目的，且能有效减少粒子长期在体内蓄积所引起的并发症[3]，但粒子保存与运输较困难，术后防护难以有效控制。106Ru粒子半衰期较长，平均能量较低，穿透力较弱，虽可减少对周围组织的损害[4]，但在胰腺癌治疗中效果欠佳，且半衰期难以适应胰腺肿瘤快速增殖的特性。经过不断地临床研究与筛选，125I粒子逐渐为临床所应用，并取得了较好的治疗效果。

1 放射性粒子的物理生物学特性、治疗原理及优缺点

1.1125I粒子的物理生物学特性125I是一种人工合成的同位素，它是由124Xe吸收一个中子，并以电子俘获的方式转变为125I。125I通过电子捕获而衰减，半衰期为59.4 d，组织间插植后，持续性释放特征为27.4～31.5 KeV的X射线及能量为35.5 KeV、有效杀伤半径为1.7 cm的γ射线。粒子植入组织后，持续释放的射线与肿瘤细胞及周围组织产生光电效应而杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，达到治疗目的。

1.2125I粒子组织间插植治疗胰腺癌的原理125I粒子植入组织后与肿瘤组织的效应主要为光电效应，持续释放的γ射线通过电离作用促使肿瘤细胞DNA链断裂，使肿瘤细胞基因的完整性遭到破坏；X射线通过电离作用产生氧自由基杀死肿瘤细胞，间接抑制肿瘤生长。125I粒子释放的辐射能量为28 KeV，电离辐射能量较低。目前研究显示，持续射线照射导致肿瘤死亡主要是由低剂量率辐射下肿瘤细胞凋亡引起的[5]。在抑癌基因领域，γ射线通过激活p53基因达到调控凋亡的效果。Toyoshima[6]的研究显示，持续的γ射线破坏了肿瘤细胞的DNA，并使 p53激活，激活的p53基因通过激活或失活Bax等下游目的基因，调控细胞凋亡。当阻滞于G1期的肿瘤细胞无法修复受损的基因时，p53基因即可诱导细胞凋亡。此外，125I粒子持续近距离照射可诱导肿瘤细胞表达多种细胞因子[7]，主要有调节肿瘤血管生成的血管内皮生长因子。根据Rodriguez等[8]的研究提示，通过γ射线近距离持续照射肿瘤组织，可使血管内皮生长因子生成明显减少，使肿瘤组织的血供减少，抑制肿瘤生长。

1.3125I粒子组织间插植治疗胰腺癌的优缺点 目前对于无法行根治性手术的胰腺癌患者，主要依靠姑息手术、全身化疗或放疗等延长生存时间，提高生活质量。随着125I粒子在临床的广泛应用，其独特的优势日益显现。

首先，125I粒子组织间插植属于近距离放射治疗范畴，其本身就具有剂量率低、可持续照射、可反复多次植入等特点。相对于体外放疗而言，其具有适形性高、肿瘤靶区剂量高、周围正常组织损伤小等优势。与姑息手术相比，组织间粒子植入术具有精度高、创伤小、不良反应小、术后疗效肯定等优势，值得临床广泛应用。

其次，125I粒子植入肿瘤组织后对肿瘤的杀伤作用有其独特的优势[9-10]：①125I粒子持续照射，可降低氧增强比，防止乏氧细胞对放射抗拒性的出现，增强肿瘤细胞的敏感性，对处于不同时期的肿瘤细胞均具有杀伤作用，其对肿瘤破坏更完全、生物效应更高；②γ射线射程较短，肿瘤组织内治疗剂量较高，但周围组织中的剂量衰减迅速，在最大程度地杀死肿瘤细胞的同时，又极大程度地降低了对周围正常组织的损伤；③125I半衰期较长，持续照射时间长，生物效应较高；④放射性粒子植入肿瘤组织中无屏蔽，可大大提高局部治疗剂量；⑤术中植入粒子可缩小手术解剖范围，有效扩大肿瘤治疗范围，减少术后并发症并有效提高治疗效果；⑥125I粒子由钛合金密闭，与人体组织具有较好的相容性，不易产生核泄漏，易于防护。

然而，组织间125I粒子植入治疗胰腺癌亦有尚未攻克的难点[10-11]：①如何根据胰腺癌的生物学特性、临床治疗原则及胰腺的放射耐受剂量进行有效合理的放射剂量计算，制订个性化治疗方案，使粒子均匀地分布于肿瘤组织中，进一步提高治疗效果；②如何有效控制粒子植入术后胰瘘、出血、腹腔感染等手术并发症；③如何将术中粒子植入与手术前后全身放化疗有效结合，在最大程度治疗肿瘤的同时尽可能减少治疗的副损伤等。

2 125I粒子组织间插植治疗胰腺癌的现状

2.1植入粒子剂量测定 应用125I粒子组织间插植治疗胰腺癌，首先需要计算出肿瘤所需的有效治疗剂量。美国Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心是最早应用Memorial系统计算植入粒子剂量，后经多次修改将公式简化为：A(mCi，lmCi=37 MBq)=da(cm)K。其中A为肿瘤中植入粒子的总活度；da为肿瘤的平均径长，da=(长+宽+高)/3；K值为5。1997年，再次对上述公式作了修改，并根据公式做了列线图[12]。随着影像学技术的不断发展及计算机在临床的广泛应用，三维粒子植入治疗计划系统(treatment planning system，TPS)出现，为粒子植入剂量及植入方案提供了新希望。

术前行胰腺CT检查，确定肿瘤位置及大小，将CT图像输入至计算机TPS系统进行三维立体数字化影像重建，勾画靶区。根据肿瘤立体3个相互垂直的直径计算出肿瘤匹配周缘剂量，进而根据粒子放射性活度计算出所需粒子数及粒子在肿瘤中的空间分布，从而确定穿刺针的位置、进针方向及进针深度等。根据TPS系统提供的治疗计划，可精确地定位粒子植入位置及空间分布，但术后仍需定期复查，确定粒子有无丢失、移位等。

2.2125I粒子植入方式 放射性粒子组织间插植的方式主要有以下几种。①模板植入方式：此方式是由前列腺癌的治疗方式演变而来[12]，术前根据模板技术制订治疗方案，在超声引导下，配合术前治疗计划将粒子植入体内，使得粒子分布与植入计划完全吻合；②辅助设备引导下经皮穿刺粒子植入方式：此方式需在超声、CT或MRI引导下进行，定位后经皮将穿刺针直接穿入肿瘤中植入粒子；③开腹直视下粒子植入方式：术中游离肿瘤组织后根据超声定位，确定肿瘤大小及血管分布，指导植入针进针深度、进针方向及分布，肉眼直视下将粒子植入肿瘤组织中。对于整块切除的肿瘤，可将粒子植入淋巴回流路径或更远的淋巴通道，以替代淋巴清扫[13]；④联合内镜粒子植入方式：该方式既可将穿刺针经腹腔镜孔隙直接穿入肿瘤组织中，植入粒子亦可经腹腔镜游离肿瘤周围组织，确切定位后于肿瘤处经皮开口，直视下穿刺植入粒子，对于肿瘤游离较充分者亦可直接经皮穿刺植入粒子[14]。

2.3125I粒子组织间插植治疗胰腺癌近期疗效125I粒子植入在胰腺癌治疗领域开展较早，目前该技术已比较完善，临床近期治疗效果肯定，其在胰腺癌治疗领域占有重要地位。国外文献报道，胰腺癌最长生存期已超过24个月[15]。Peretz等[16]报道的98例无法手术切除的胰腺癌患者，经125I 粒子植入治疗后，反应率为45%，疼痛缓解率为65%，生存期为5～47个月，中位生存期为7个月，1例患者生存期>5年。Wang等[17]的临床研究显示，14例无法手术切除的中晚期胰腺癌患者经125I植入治疗后，疼痛完全缓解率达87.5%，肿瘤有效缓解率为78.5%，患者生存时间明显延长。国外研究显示，80%的胰腺癌患者伴有不同程度的肿瘤标志物升高[18]。据陆健等[19]报道，粒子植入后癌胚抗原、糖链抗原199、糖链抗原50等肿瘤标志物水平较治疗前显著降低。杨文彬等[20]报道的研究显示，粒子植入治疗后肿瘤减小，疼痛缓解，总胆红素水平接近正常，肝功能明显改善，与治疗前比较差异有统计学意义。Sun等[21]借助超声内镜植入粒子后发现，其治疗效果良好，肿瘤减小、疼痛缓解，其临床收益率为30%。另外，盖保东等[22]根据胰腺癌的分期研究粒子植入治疗的效果，ⅡB期患者术后生存期为18.2个月，Ⅲ期为13.8个月，Ⅳ期仅为5.2个月，整体生存期为11.3个月，其治疗效果显著优于传统治疗方法。125I粒子植入治疗胰腺癌，可有效缓解患者疼痛、减小肿瘤、延长生存期，显著降低肿瘤标志物水平、减轻黄疸，临床收益良好。

然而，125I粒子植入治疗腺癌在取得良好临床收益的同时，亦存在相应并发症，其并发症除胰瘘、胆瘘、腹腔及消化道出血、腹腔感染、消化道梗阻、脓毒血症、深静脉血栓等并发症外，还存在粒子移位、粒子脱失、白细胞计数下降、放射性肠炎等反射性粒子植入特有的并发症。Peretz等[16]的研究提示，98例患者治疗后有1例出现胰瘘并继发脓毒血症死亡，另有8例胰瘘、4例胆瘘、4例腹腔囊肿、3例胃肠道出血、6例消化道梗阻、5例脓毒血症、4例深静脉血栓，未出现粒子移位及粒子脱失等。张福军等[23]报道，26例胰腺癌患者经125I粒子植入治疗后随访2个月，出现粒子移位2例、白细胞轻度下降1例。而张长宝等[24]报道的33例胰腺癌患者中未出现胰瘘、消化道出血等严重并发症，但18例患者出现粒子丢失，5例患者出现粒子移位，未出现放射性肠炎及肝功能受损等。目前粒子植入多借助于CT、超声或开腹联合超声引导，穿刺过程中可有效避开重要血管、主胰管及胆管等重要结构，因而术后胰瘘、胆瘘、腹腔及消化道出血等并发症的发生率有所降低。因操作医师技术水平及穿刺技巧控制、患者个体差异、胰腺周围软组织影响等原因，植入粒子难以确保与术前计划完全吻合，因而粒子丢失及粒子移位等并发症的发生率相对较高。

3 125I粒子组织间插植治疗胰腺癌展望

目前，125I粒子组织间插植治疗胰腺癌已取得良好的临床治疗效果，为无法手术根治的中晚期胰腺癌患者提供了新的治疗路径。但目前的治疗方式仍主要由前列腺癌的治疗模式转换而来，根据胰腺癌的特性进一步的调整粒子性状及植入方式有待于进一步研究。

125I半衰期固定，适用于分化好，分裂较慢的肿瘤；而对分裂差，分裂快的恶性肿瘤，其治疗效果欠佳。目前，有研究提示将125I与103Pd联合，在减小肿瘤、减轻疼痛、提高患者生活质量等方面较单用125I 粒子显著提高[25-26]。103Pd半衰期较短，可作为杀灭肿瘤的一线部队，有效填补125I在分化差、分裂快肿瘤治疗领域的空白。经103Pd粒子一期治疗后，125I作为第二梯队进一步杀灭肿瘤，有效提高治疗效果，且其对不同分化程度及分裂速度的肿瘤均适用。因而混合粒子的研制将有望提高恶性肿瘤的治疗效果，为胰腺癌患者提供新的希望。

目前，125I粒子主要以单颗多次植入为主，其操作过程复杂，需多次重复操作。由于穿刺的准确度及反复多次穿刺损伤，使粒子分布欠佳，同时也增加了胰瘘、出血等并发症的发生率，粒子链即在这种背景下应运而生。粒子链是将放射性粒子与间隔棒依次交替装入粒子管，并固定组成链状结构。其中粒子管和间隔棒为医用生物降解材料。植入粒子棒可一次将多颗粒子植入肿瘤组织中，有效减少穿刺次数，并避免单颗粒子植入分布不均，使植入粒子更加符合术前诊疗规范[27]。同时将多种不同粒子间隔排列制成粒子链可为胰腺癌治疗提供新的诊疗思路。

胰腺癌属于低氧性肿瘤，对放射线有较强的抵抗性，125I粒子植入后，在低剂量持续照射条件下可使乏氧细胞再氧合，降低其放射抵抗性，因而联合体外照射可增加肿瘤细胞的敏感性，提高放疗的效果。在植入125I粒子持续内照射治疗的同时，联合局部灌注性化疗亦可有效提高治疗效果。Brunner等[28]研究显示，125I粒子植入内放疗后联合进行维持剂量的吉西他滨化疗可明显提高胰腺癌患者的生存率。另外，在联合区域行动脉灌注化疗的同时，选择性的栓塞肿瘤动脉，可在减少肿瘤血供的同时，最大程度杀灭肿瘤细胞，获得更多临床收益[29-30]。晚期胰腺癌患者，125I粒子植入并联合体外放疗及化疗后，治疗效果仍不尽如人意，因而对于此类患者，尚有待于进一步探索新的综合性治疗方案。

4 小 结

近年来，胰腺癌的发病率逐年增高，其病死率也居高不下。现阶段治疗仍以放疗及化疗为主，但体外放疗及全身化疗因其自身局限性，毒性反应较大，临床治疗效果欠佳。125I粒子组织间植入技术的出现，为胰腺癌治疗提供了新的路径。该技术在减轻胰腺癌患者疼痛，提高生活质量，延长生存时间等方面取得了良好的临床收益。同时，该技术联合局部化疗及体外放疗等可增强放化疗疗效，减少放化疗引起的不良反应，为患者重获手术机会提供可能。然而，125I粒子组织间插植治疗仍属于局部治疗的范畴，仍需联合外科治疗、放疗、化疗等手段制订综合性治疗方案以提高治疗效果。目前，胰腺癌的诊疗思路仍是从前列腺癌的诊疗模式中转移而来，如何根据胰腺癌自身的特点、针对性的制订诊疗方案，减少副损伤，提高临床收益，这都有待于未来进一步探讨。

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