三叶因子1与胃癌的中西医研究进展

邓庆圆,陈国忠

(1.广西中医药大学,广西 南宁530001;2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁530001)



三叶因子1与胃癌的中西医研究进展

邓庆圆1,陈国忠2*

(1.广西中医药大学,广西 南宁530001;2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁530001)

胃肠黏膜的慢性损伤是胃肠道肿瘤发生的病理基础，因此快速修复受损的上皮细胞对预防肿瘤的发生具有非常重要的意义。三叶因子家族作为胃肠道腔内因子，在胃肠道的保护和修复中发挥着重要作用，近年来大量的研究表明TFF1与胃癌的关系密切，是重要的抑癌基因。就TFF1的表达、功能及与胃癌关系做一综述。

三叶因子1;胃癌;研究进展

三叶因子家族是一种由胃黏液细胞分泌的小分子调节肽，其分子具有特定的三叶草结构域，具有保护胃肠黏膜、诱导细胞分化及抑制肿瘤细胞增殖的作用。其中，TFF1作为胃肠道肿瘤的抑制因子，探讨其在胃黏膜损伤中发挥的作用及其机制，具有重要的临床意义。

1 TFF1结构及功能

TFF1在人体乳腺癌细胞MCF-7中获得，包括3个外显子、2个内含子和2个转录启动子，位于21q22.3染色体上。每个TFF1分子由60个氨基酸组成，含有7个半胱氨酸残基，二级结构由α螺旋和2个反向平行折叠组成，经二硫键相互连接，形成三叶域结构。该结构的稳定性使TFF1在胃肠道中具有耐高温、抗酸及抗蛋白酶水解的特性。TFF1通过与糖蛋白结合，减少有害物质对黏膜的损伤，起到保护和防御的作用。TFF1的3种存在形式为单聚体、二聚体及具有较强生物活性的复合体，其中复合体能增加TFF1的活性和延长半衰期。TFF1可与受体及转运蛋白结合而产生作用。TFF1还具有黏膜修复功能，机制可能与其促进细胞移行相关[1]。

2 TFF1与胃癌

1996年，Lefebvre将小鼠TFF1基因敲除后，其上皮细胞过度增生，突变的小鼠胃窦或幽门部出现腺瘤，30%进展为上皮或黏膜多病灶癌[2]，表明TFF1可能是一种胃特有的肿瘤抑制因子。

2.1 在胃癌中的表达

TFF1在弥漫型胃癌中表达，而在肠型胃癌中表达降低或缺失。计敏等[3]应用免疫组化法分析胃癌组织中TFF1的表达情况，胃癌组织TFF1的表达减少，其表达强度与癌组织的分化程度呈正比，分化程度越低，表达越少。研究表明TFF1在正常胃黏膜中表达最高，在上皮不典型增生至胃癌发展中逐渐下降，提示TFF1表达的降低也许是胃肠道肿瘤病变中的一个早期事件，对胃癌早期诊断和治疗有一定意义。

2.2 机制

目前认为，胃癌中TFF1的表达下降主要与杂合子丢失及启动子的甲基化有关。最早通过等位基因研究发现在胃腺癌细胞中许多染色体存在杂合子丢失，包括21号染色体长臂。Carvalho[4]检测到所有出现杂合子丢失的病例均不表达TFF1，进一步证实了杂合子丢失是胃癌中TFF1表达降低的机制之一。DNA甲基化主要表现为基因组甲基化水平降低和局部CpG岛甲基化的异常升高，后者阻断DNA与转录因子结合，导致TFF1抑癌基因转录和表达沉默，进而参与胃癌发生发展。研究发现在TFF1阴性的胃癌细胞中，TFF1启动子CpG岛出现甲基化现象，而在阳性细胞中不存在。对于TFF1基因突变是否在胃癌中发挥作用仍存在争议。此外，其他一些转录因子异常表达也可能与TFF1的下调有关，有待进一步证实。

2.3 TFF1与Hp

医学界普遍认为，Hp感染与胃癌发生有重要关系，在癌前病变中，Hp感染作为一种刺激因素，加剧了TFF1的表达；而在胃癌中，TFF1表达与Hp感染无明显相关，可能由于癌细胞破坏了分泌TFF1的黏液细胞，使Hp感染这个刺激因素显得不足。

2.4 TFF1与胃癌诊断治疗

Mori等[5]发现胃癌患者的腹腔灌洗液中含有TFF1和TFF2基因，对于预测早期转移和不可切除病变有重要价值。Sonoda等[6]用TFF1和MUC2共行RT-PCR检测33例早期胃癌的淋巴结标本的TFF1 mRNA表达，结果显示在病理阴性的标本中，有部分表达TFF1，而非胃癌淋巴结标本则不表达TFF1，其阳性率较单用MUC2检测高，从而提出检测TFF1 mRNA可成为今后检查淋巴结微灶转移的方法，并有可能作为判断早期胃癌是否行内镜下切除的指征。

3 中医研究进展

中医认为癌瘤形成的原因是：内外致病因素致使机体阴阳失衡，正气虚弱，机体功能失常，气血运行失调，可致痰浊瘀血的内生，日久发生肿瘤，而邪毒盘踞，不断掠夺人体气血津液以自养，导致脏腑失去气血津液濡润，以致正气亏虚，又易致恶性肿瘤迅速生长、扩散及转移，从而形成恶性循环。中医药在治疗胃癌上具有很大的优势，有增强胃黏膜屏障作用、促进黏膜修复重建、改善胃黏膜血流等作用，能缓解临床症状，配合手术治疗，减轻放化疗毒副反应，提高治疗有效率，延长生存时间。

动物实验中，当大鼠胃黏膜受到损伤后，自我防御能力下降，补中益气汤可通过促进TFF1 mRNA与蛋白的表达来提高胃黏膜抵抗力，降低各种攻击因素导致的易损性，降低胃黏膜的高敏感性，并促进损伤胃黏膜的重建及修复，这可能是补中益气汤保护胃黏膜的机理之一。陈国忠等发现七方胃痛颗粒可上调对Hp感染的胃癌细胞TFF1 mRNA和蛋白的表达, 并与药物浓度成正比，这可能是七方胃痛颗粒抑制Hp感染, 促进上皮修复, 防治Hp诱发胃癌的可能机制之一。还有研究发现，TFF1在不同证型胃黏膜组织表达有差异，说明基因有可能决定中医证型。

4 总结与展望

TFF1发现20余年来，已受到越来越多的重视，TFF1具有保护胃肠道黏膜的功能，在胃肠道肿瘤细胞中有抗增殖及抗凋亡的双重活性，故有人认为其抗癌作用可能是促癌/抑癌潜能的综合结果。随着分子生物学的发展，可从基因组和蛋白质组方面进行深入的研究，为病理生理及临床的研究提供了新的途径，而对于TFF1在胃癌发展过程中的作用机制及传导通路仍是今后的重点研究方向。

[1] 卢雅丕，任建林.三叶因子基因表达调控相关因子[J].世界华人消化杂志，2006,14(30)：2907-2912.

[2] LEFEBVRE O, CHENARD MP, MASSON R,et al. Gastric mucosa abnormalities and tumorigenesis inn mice lacking the pS2 trefoil protein[J].Science, 1996,274(5285): 259-262.

[3] 计敏，邹辉建，陈 茜，等.三叶因子1在不同胃黏膜病变中的表达[J].实用诊断与治疗杂志，2006,20(12):879-880.

[4] CARVALHO R, KAYADEMIR T, SOARES P,et al. Loss of heterozygosity and promoter methylation, but not mutation, may underlie loss of TFF1 in gastric carcinoma[J]. Lab Invest, 2002, 82(10): 1319-1326.

[5] MORI K, SUZUFI T, UOZAKI H,et al.Detection of minimal gastric cancer cells in peritoneal washings by focused microarray analysis with multiple markers: clinical implications[J].Ann Surg Oncol, 2007, 14(5): 1694-1702.

[6] SONODA H,YAMAMOTO K,KUSHIMA R,et al. Detection of lymph node micro metastasis in pN0 early gastric cancer: efficacy of duplex RT-PCR with MUC2 and TFF1in mucosal cancer[J]. Oncol Rep, 2006,16(2): 411-416.

(责任编辑：李岚春)

2014-02-28

国家自然科学基金(81260529)

邓庆圆(1986-)，女，广西中医药大学硕士研究生，研究方向为中医药治疗脾胃病。

陈国忠(1970-)，男，广西中医药大学第一附属医院主任医师，研究方向为中医药治疗脾胃病。

R735.2

A

1673-2197(2014)10-0049-02