胃癌诊断的研究进展

汝 童(综述)，刘铁夫(审校)

(哈尔滨医科大学附属第四医院消化内科，哈尔滨 150001)

由于人们的生活作息不规律、饮食习惯的不均衡、身体及心理的压力过大及社会节奏的加快，肿瘤的发生率呈逐渐上升趋势，最常见的有肝癌、肺癌、胰腺癌及胃癌。胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，生长迅速，晚期预后差，但胃癌如能在早期及时发现，根据肿瘤标志物的数值、胃镜下的表现和病理结果及癌基因、抑癌基因的表达采取最佳的手术方式有望提高患者生存率和生活质量，并可根据相关肿瘤标志物数值的变化、胃镜的检查和基因表达的变化检测胃癌的治疗效果、监测胃癌的预后以达到病情有变及时发现，防止术后胃癌的复发。

1 肿瘤标志物

肿瘤标志物是肿瘤细胞自身合成、释放或肿瘤相关癌基因和抑癌基因及其产物与正常组织细胞相互作用释放到外周环境中而产生、高于或低于正常范围的一类物质[1]。血液、细胞、组织或体液中均可存在这类物质，可间接反映肿瘤的发生、发展过程，通过免疫学、化学及基因组学等方法测定肿瘤标志物，对肿瘤的临床诊断、疗效评价、复发的监测及预后判断均有一定意义。

1.1癌胚抗原 癌胚抗原是一种富含多糖的酸性蛋白复合物，位于第19号染色体上的胚胎性致癌抗原，1965年首次从结肠癌转移灶中提取到，其后分别在胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌中发现，在消化道不少良性病变中也可升高[2]。癌胚抗原分布极其广泛，可在多种肿瘤中表达，高度提示恶性肿瘤的存在，但同时失去了敏感性和特异性，根据临床观察，对早期消化道肿瘤无诊断价值，但阳性者多已是进展期胃癌或已有淋巴结转移[3]。Kanellos等[5]研究结果表明，虽然癌胚抗原对早期胃癌无特异性，但对胃癌肝转移、腹腔转移特异性及敏感性极高，尤其是胃癌发生肝转移者，是胃癌术后5年生存率的特异性指标。有研究发现在胃液中也含有癌胚抗原，且胃癌患者胃液及组织癌胚抗原升高的时间、程度显著提前且高于外周血液，为早期胃癌发现、治疗监视及判断预后提供敏感指标[4]。

1.2胃蛋白酶原 人的胃黏膜主要含有两种天冬氨酸蛋白酶，根据免疫原性的不同，分为胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)Ⅰ和PGⅡ，PGⅠ主要由胃腺的主细胞和黏液颈细胞分泌，PGⅡ由胃体和胃底黏膜的泌酸腺的主细胞分泌。PG反映了胃黏膜的分泌功能，Samloff等[6]曾将PGⅠ/PGⅡ的值作为非侵入性的“血清学胃镜”。日本将PGⅠ<70 000 ng/L，PGⅠ/Ⅱ<3.0作为筛查早期胃癌的诊断标准，灵敏度和特异度分别为77%和73%，使日本早期胃癌诊断率上升至90%[7]。顾光大[8]研究证实，虽胃良性疾病组及健康组PG可高于正常范围，但胃癌组PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ阳性检出率均显著高于胃良性疾病组及健康组，有利于胃癌的诊断。黄飚等[9]通过研究也发现，血清PGⅠ及PGⅠ/Ⅱ显著下降在临床上对于胃癌的早期诊断和预防干预有重要意义。

1.3促胃液素 促胃液素是一种由消化道G细胞分泌的胃肠激素，对食物的消化、吸收及维持消化道的功能具有重要作用。人类促胃液素主要可分为两大类，95%以上是d-酰氨化促胃液素，具有生物活性，而其中由胃窦部G细胞分泌的促胃液素17占80%～90%，余下部分是促胃液素34[10]。研究证实，促胃液素不仅可作为早期胃癌的肿瘤标志物之一，且贯穿于整个胃癌的发生、发展过程中，并有促进胃癌进一步恶化的协同作用，通过检测其水平变化间接监测胃癌的各种变化[11]。黄亚娜等[12]从细胞信号转导途径详细地阐述了促胃液素和胃癌的关系，指出促胃液素分别通过促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进细胞的浸润，诱导胃癌发生。在慢性萎缩性胃炎中由于胃黏膜的萎缩，胃窦细胞的减少而使促胃液素呈低水平状态，王丽等[13]的试验进一步证明，在胃正常上皮细胞-慢性萎缩性胃炎-胃上皮不典型增生-胃癌的变化过程中，促胃液素的水平呈现出递减的趋势，这种变化可能为胃癌发生前的一种状态。

2 内 镜

电子胃镜是借助一条柔软、纤细的电缆通过人体自然通道而观察到食管、胃、十二指肠黏膜变化的医疗检查设备，又通过视频处理器将胃镜下所观察的图像显示在监视器的屏幕上。随着电子胃镜的问世及胃镜下黏膜组织的活检，显著提高了早期胃癌的诊断率，也是胃癌诊断的金标准，尤其是放大内镜、超声内镜及窄带成像技术的发展，显著提高了早期胃癌的诊断率。

2.1放大内镜 放大内镜与普通内镜相比具有高分辨率和高像素的特点，带有变焦镜头的放大内镜，不同程度地放大所观察的黏膜组织。Sakaki等[14]通过放大内镜将胃小凹不同形态的开口分为四型，即短小棒状，树枝、条纹状，斑片状及网格状。放大内镜对胃黏膜颜色的改变、质地的变化、血管的分布发现更为敏感，可在内镜下较准确地鉴别良、恶性疾病。Otsuka等[15]采用放大内镜观察74例早期胃癌的病变黏膜，可根据胃小凹不同形态的变化区分早期胃癌的分化程度。近年将放大内镜与窄带成像技术相结合，更有助于早期胃癌的发现。

2.2超声内镜 将内镜和超声结合在一起，根据超声探头下胃黏膜解剖分层的改变来诊断胃癌，胃癌通常表现为解剖分层不规则隆起、狭窄、结构紊乱、缺损等改变，且根据正常淋巴结、炎性淋巴结、转移淋巴结回声不同，可准确判断胃癌有无周围器官及淋巴结的转移。Yasuda等[16]研究认为超声内镜检查的准确度高达80%，根据临床观察，超声内镜可区分早期和进展期胃癌，但肿瘤的位置、组织类型、病理分型、分化程度可影响超声内镜的观察及判断。

2.3窄带成像技术 根据光的传导和吸收特性，波长越短发散特性越强，不同的光谱穿透黏膜的深度不同，将传统的宽光谱换成窄光谱短波长的光源，更能清晰地观察胃部细小结构改变，特别是血管分布及走行的观察，其视觉效果具有获得内镜下染色同等的可能性。姜泊等[17]观察结果表明，窄带成像内镜对发现特异性黏膜异常征象的灵敏度大于普通内镜，分别是98.6%和90.5%，以发现一些平坦型病变更为显著。Nakayoshi等[18]应用窄带成像内镜+放大内镜对165例凹陷型早期胃癌进行观察，可将胃黏膜表面微血管分为细微网状、螺旋状及未分类型，其中72例细微网状血管形态占分化早期腺癌的66.1%，48例螺旋状血管形态占未分化早期腺癌的85.7%，与普通胃镜比较，更能提高早期胃癌的诊断率及预测胃癌的组织类型。

3 基 因

基因是遗传的基本单位，通过转录及翻译产生具有特异性生物功能的蛋白质。癌基因可编码促进细胞增殖和生长的多肽类物质，抑癌基因可产生抑制细胞增殖、促进衰老的蛋白质，两者相互协调及拮抗以维持平衡，当上述一种或两种基因发生变化时可引起细胞发展的失控从而诱发肿瘤的发生。通过检测突变的基因有助于早期发现胃癌，且能起到监测预后的作用。

3.1ras ras基因最早在Harvery鼠肉瘤病毒和Kirsten鼠肉瘤病毒的子代基因中被发现，是第一个由点突变而被发现的致癌基因[19]。ras基因分为H-ras、K-ras、N-ras，共同编码p21，即分子质量为21 000的蛋白质，通过鸟苷二磷酸与鸟苷三磷酸结合传递细胞信号，当突变后减弱与鸟苷二磷酸的结合，造成细胞过度增殖，凋亡减少，最终导致细胞恶变。张林等[20]研究发现，p21ras阳性对胃癌的发生、发展起重要的监测作用，且与进展期胃癌有无淋巴结转移，判断胃癌预后关系密切。

3.2p53 p53基因是迄今为止在人类多种肿瘤中发现最多的基因，位于人类第17号染色体上，野生型p53由393个氨基酸残基组成，是一种肿瘤抑制基因，主要通过阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因稳定及抑制肿瘤血管生长而发挥作用。当位于p53上的小鼠双微体基因表达过强时引起p53基因突变后，由抑癌基因变成癌基因，这种突变可在胃癌各期存在，但多发生于进展期胃癌及转移者。Starzynsk等[21]研究发现，突变型p53虽对早期胃癌的诊断无显著临床价值，但对进展期胃癌的浸润、转移及治疗后判断预后具有指导意义。Hong等[22]对25例胃腺癌术后患者应用PCR-SSCP方法进行p53基因研究，发现突变型p53比例占48%，说明在胃癌中p53突变经常发生，并起重要作用。

3.3Bcl-2 凋亡是指细胞程序性死亡过程，是控制细胞增生平衡的重要因素，一旦调控凋亡的基因受到破坏，就存在诱发肿瘤的可能。Bcl-2最早在非霍奇金B细胞淋巴瘤中被发现，其本身无增殖也无转导细胞恶化的作用，但可在无生长因子的条件下延迟细胞凋亡，增加细胞恶变的风险[23]。於健等[24]研究表明,Bcl-2所表达的蛋白在不同的胃黏膜病变中表达不同，胃癌患者的黏膜组织中显著增高。孙莹等[25]的研究也证实，Bcl-2在胃癌中的表达上调。Forones等[26]研究发现,早期胃癌患者的Bcl-2蛋白阳性表达率高于进展期胃癌。近年来研究表明，Bcl-2的高表达可增加肿瘤的耐药性，与胃癌的疗效呈负相关，故从Bcl-2基因水平治疗胃癌及判断疗效将会备受关注[27]。

4 小 结

胃癌的发生、发展是一个多因素综合作用的过程，机制复杂，目前尚无一种特异的诊断方法。如血清肿瘤标志物，因一种肿瘤标志物可能由多种肿瘤细胞所分泌，一种肿瘤细胞亦可分泌多种肿瘤标志物，故联合检测可提高诊断的特异性及敏感性；内镜检测虽为胃癌诊断的金标准，亦与患者的配合程度、内镜医师的操作水平、活检部位及图片采集有关。胃癌相关基因是近几年备受关注的焦点及研究热点，因人类基因的多元性，对诊断胃癌的变化受限，但却为胃癌的本质变化提供了进一步研究的平台，且为从基因水平治疗胃癌奠定了基础。

[1] 陈文彬，潘祥林．诊断学[M]．北京：人民教育出版社，2008：418.

[2] Chen CC,Yang SH,Lin JK,etal.Is it reasonable to add preoperative serum level of CEA and CA19-9 to staging for colorectal cancer?[J].J Surg Res,2005,124(2):169-174.

[3] 张永乐,薛英威,蓝秀文,等.肿瘤标志物CA19-9、CEA对胃癌转移和预后预测价值的分析[J].哈尔滨医科大学学报,2010,44(2)：181-184.

[4] 任毅，周德俊.胃癌与胃溃疡病人血液及胃液中癌胚抗原(CEA)的定量研究[J].中国肿瘤临床，1994,21(2)：108-109.

[5] Kanellos I,Zacharakis E,Kanellos D,etal.Prognostic significance of CEA levels and detection of CEA mRNA in draining venous blood in patients with colorectal cancer[J].J Surg Oncol,2006,94(1):3-8.

[6] Samloff IM,Varis K,Ihamaki T,etal.Relationships among serum pepsinogen I,serum pepsinogen II,and gastric mucosal histology.A study in relatives of patients with pernicious anemia[J].Gastroenterology,1982,83(1 Pt 2):204-209.

[7] Dinis-Riberiro M,da Costa-Pereira A,Lopes C,etal.Validity of serum pepsinogen Ⅰ/Ⅱ ratio for the diagnosis of gastric epithelial dysplasia and intestinal metaplasia during the follow-up of patients at risk for intestinal-type gastric adenocarcinoma[J].Neoplasia,2004,6(5):449-456.

[8] 顾光大.血清胃蛋白酶原、胸苷激酶联合检测对胃癌的诊断意义[J].实用医学杂志,2009,25(5)：715-717.

[9] 黄飚,肖华龙,张瑞祥,等.胃蛋白酶原I时间分辨荧光免疫分析法的建立[J].中华微生物学和免疫学杂志,2004,24(6):492-495.

[10] 杜娟,王秀琴.胃泌素的生物活性及其信号转导通路[J].解剖科学进展,2003，9(4):347-352.

[11] Song DH,Rana B,Wolfe JR,etal.Gastrin-induced gastric adenocarcinoma growth is mediated through cyclin D1[J]．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2003，285(1)：G217-G222.

[12] 黄亚娜,唐世孝.胃泌素与胃癌关系的研究进展[J].西南军医,2012,14(5):757-760.

[13] 王丽，周丽雅，李渊，等.胃泌素在胃炎与胃癌中表达的差异及意义[J].中国微创外科杂志，2011,11(5):435-438.

[14] Sakaki N,Iida Y,Okazaki Y,etal.Magnifying endoscopic observation of gastric mucosa,particularly in patients with atrophic gastritis[J].Endoscopy,1978,10(4):269-274.

[15] Otsuka Y,Niwa Y,Ohmiya N,etal.Usefulness of magnifying endoscopy in the diagnosis of early gastric cancer[J].Endoscopy,2004,36(2):165-169.

[16] Yasuda k,Nakajima M,Yoshida S,etal.The diagnosis of submucosal tumors of the stomach by endoscopic ultrasonography[J].Gastrointest Endosc,1998,35(1):10-15.

[17] 姜泊,潘新颜,张亚历,等.内镜窄带成像与染色技术诊断大肠肿瘤的对比研究[J].中国消化内镜杂志,2006,23(6):416-420.

[18] Nakayoshi T,Tajiri H,Matsuda K,etal.Magnifying endoscopy combined with narrow band imaging system for early gastric cancer:correlation of vascular pattern with histopathology(including video)[J].Endoscopy,2004,36(12):1080-1084.

[19] 顾华丽，田字彬.ras基因突变与肿瘤的关系[J].青岛大学医学院学报，2005，41(4):372-375.

[20] 张林,张华献,宋精玲,等.p21ras在胃癌中表达的意义[J].实用肿瘤学杂志，2002,16(3):168-169.

[21] Staraynsk T,Bromley M,Ghosh A,etal.Prognostic significance of p53 over expression in gastric and colorectal carcinoma[J].Br J Cancer,1992,66(3):558-562.

[22] Hong SI，Hong WS,Jang JJ,etal.Alterations of p53 gene in primary gastric cancer tissues[J].Anticancer Res,1944,14(3B):1251-1255.

[23] Xu J，Xu Z，Jiang Y，etal.Cryptorchidism induces mouse testicular germ cell apoptosis and changes in Bcl-2and Bax protein expression[J].J Environ Pathol Toxicol Oncol,2000,19(1/2):25-33.

[24] 於健,吴琦,唐剑敏,等.Bcl-2和Bax在胃癌中的表达及其意义[J].胃肠病学,2009,14(6)：365-366.

[25] 孙莹,吴荒,王波,等.Stat3、Survivin和Bcl-2在胃癌组织中的表达[J].中国实验诊断学,2010,14(1)：73-75.

[26] Forones NM,Carvalho AP,Giannotti-Filho O,etal.Cell proliferation and apoptosis in gastric cancer and intestinal metaplasia[J].Arq Gastroenterol,2005,42(1):30-34.

[27] 冯岳.Bcl-2与胃癌的发病关系[J].中国社区医师：医学专业，2012，14(33):6.