肾移植术后BK病毒感染研究进展

范 宇(综述)，石炳毅，钱叶勇(审校)

(1.解放军医学院2011级研究生队，北京 100853； 2.解放军第三〇九医院器官移植研究所，北京 100091)

BK病毒隶属于多瘤病毒，是导致肾移植术后移植物肾病的重要危险因素之一[1]。关于BK病毒最早的报道是在1971年Gardner等[2]在1例肾移植术后发生肾衰竭和输尿管狭窄受者的尿液和输尿管上皮细胞中分离出一种新型的病毒，他们将患者的姓名首字母缩写命名为BK病毒。此后不断有学者报道BK病毒会对肾脏功能造成损害，尤其是在人体免疫功能低下的状态时较易发生，严重者发展为BK病毒性肾病(BK virus Nephropathy，BKVN)，导致肾衰竭[1,3]。而到20世纪90年代，随着肾移植术的广泛开展，由BK病毒感染导致移植物功能受损，严重者进展为BKVN而导致移植物丢失的病例报道显著增多[3]。

1 BK病毒简介

BK病毒是一种直径为45 μm的无包膜双链环状DNA病毒，有5300个基本碱基对。病毒外壳由VP1、VP2和VP3三种结构病毒颗粒蛋白组成，其中VP1五聚体排列成为具有二十面体的晶体结构，形成病毒外壳。病毒颗粒通过胞吞作用进入细胞内，之后释放病毒基因进入宿主细胞核，在细胞核内进行表达、复制和装配。BK病毒的复制导致宿主细胞发生病变，宿主细胞最终破裂并释放病毒子代。脱落进入尿液的“Decoy细胞”即为该阶段受感染细胞的原型[4]。BK病毒主要潜伏于肾上皮细胞和肾小管细胞内。血清学和基因学研究表明，BK病毒至少包括4种亚型，其中Ⅰ型最为普及，Ⅳ型在东亚和欧洲人群中常见[5]。

BK病毒出现在尿液中称为病毒尿症，出现在血液或血浆中称为病毒血症。国际上对BKVN的通用定义为BK病毒出现在肾实质中，其伴随证据是肾小管间质性肾炎和血清肌酐指标逐渐升高。

2 BK病毒流行病学

BK病毒在正常人群中的分布十分广泛，几乎90%的正常人群在一定时期内的BK病毒血清学检测都可能会呈阳性表现，而病毒血清阳性率发生的峰值时段为儿童和青少年时期。流行病学的筛查结果显示，BK病毒血清抗体阳性率在3岁儿童为50%，10岁儿童为60%～90%，20岁成人中为80%～90%，一些年长的人群中抗体水平会出现下降的现象。此外，BK病毒可在5%～10%的不同免疫状态下的健康人群中再次活化，并产生低水平无症状的泌尿上皮细胞脱落现象[6]。

目前极少数病例报道称,与BK病毒感染有关的疾病会在具有正常免疫功能的人群中发病。然而，在免疫功能不全的人群中，尤其在移植医学领域内，BK病毒感染、复制和激活的概率显著上升，相关疾病的危害十分严重。具有代表性的疾病是肾移植受者发生的BKVN和骨髓造血干细胞移植受者发生的出血性膀胱炎[1]。

Hirsch等[7]早期的研究显示,移植术后患者尿液中发现Decoy细胞脱落、病毒血症和BKVN的比例分别为30%、13%和8%。我国广州中山医科大学第一附属医院进行的对肾移植术后1年患者的前瞻性研究显示，Decoy细胞脱落、病毒尿症、病毒血症和BKVN的比例分别为42.2%、45.6%、22.2%和5.6%，与国外研究数据基本一致[8]。病毒血症经常继尿毒症几周后出现，而移植物肾病则会进一步继病毒血症出现，其发生率在移植后2年甚至更长的时间中累计上升。大多数研究表明,以上情况的出现是一个连续的阶段性过程，但也有少数报道病毒血症被发现时没有发现病毒尿症，或者活检证实BKVN时却没有发现病毒血症[9]。Acott等[10]对全球儿童肾移植术后BKVN的预期发病率研究结果发现,儿童肾移植术后病毒尿症的发生率为18%～50%，病毒血症的发生率为5%～16%，而BKVN的发生率为2%～8%，因BKVN造成移植物丢失的比率达到50%。这些比率与成人报道的比率基本一致，因此可以认为BK病毒在儿童群体体内的复制和致病率与成人比较差异无统计学意义。

3 BK病毒感染机制

BK病毒感染机制错综复杂，根据病毒感染的特性，至少应包括病毒生物体、移植受者(宿主)、移植过程和免疫抑制4个方面的危险因素[11]。

3.1BK病毒传播途径 针对病毒生物体因素的流行病学、病毒学和遗传学研究数据显示,包括BK病毒在内的多瘤病毒均可与人类宿主共同演化，均有广泛传播、低发病率、潜伏共存和无症状复制的特性，甚至可以根据多瘤病毒基因序列的变化差异描绘出人类各种族在各大洲进行迁徙的模式[5]。由此可见，病毒自身的特性使其在人类群体中普遍存在，其传播途径亦可能存在粪-口传播、垂直传播以及性传播等多种传播方式。

3.2BK病毒感染的供受者因素 关于移植供受者因素的一项研究调查发现,BK病毒血清阳性的比例在成人供体中占67%，BK病毒血清阳性供体移植入BK病毒血清阴性受体后发生BKVN的危险度呈显著上升的趋势(OR3.1)[12]。BK病毒的这种流行病学特征与肝炎病毒非常相似，即BK病毒血清阳性供体植入病毒血清阴性的受者是临床发病的最重要危险因素。这种危险因素的发生机制尚未完全清楚。部分原因可解释为当长期严格的免疫抑制方案开始实施以后，受者可能已经失去产生初始免疫应答的能力以应对进入体内的新病毒，与此同时BK病毒血清阴性受者的体内也没有防止病毒早期活化的抗病毒记忆性T细胞可以募集，因此导致了受者体内BK病毒的高度复制，BKVN随之发生。

3.3BK病毒感染的非免疫因素(一般临床因素) 移植过程的相关因素复杂而干扰因素繁多，手术损伤、急性排斥反应、冷缺血或输尿管狭窄等多种情况均可造成肾小管或尿路上皮损伤，与移植术后免疫抑制因素相结合，激活潜伏于尿路上皮的BK病毒，很有可能导致病毒尿症以及病毒血症的出现，并在一定情况下最终发展为BKVN，即所谓的“二次打击”假设[11，13-14]。此外，肾移植手术时植入输尿管支架管也被认为是BK病毒激活的危险因素之一。两项单中心大规模对成年肾移植患者的研究显示，输尿管支架植入患者与未植入患者相比，前者BKVN的发病危险度增加4倍[14-15]。其他与移植手术相关的因素还包括人类白细胞表面抗原高错配率和较长的冷缺血时间，但这些因素并不涉及所有研究，仅在部分研究中被认为是增加BKVN发病的危险因素[14，16]。

3.4BK病毒感染的免疫相关因素 免疫抑制因素已被公认为是肾移植术后BK病毒感染的最主要的危险因素。回顾BK病毒被发现、认知和BKVN逐渐被重视的历史，是在20世纪90年代中期，与一系列新型免疫抑制剂的应用几乎同时发生。由此引发了一种假设，即新型强效免疫抑制剂可能是BK病毒感染发生和进展为BKVN的主要危险因素。其发病机制与巨细胞病毒和EB病毒发病机制类似，很可能是由于抗BK病毒特异性T细胞受到抑制所致。多项流行病学研究显示，BKVN发病的危险因素分别与兔抗人胸腺免疫球蛋白、霉酚酸酯和他克莫司有关[17-18]。不同类别免疫抑制药物对BK病毒感染的影响一直是讨论的焦点。有研究发现,高浓度的环孢素A和他克莫司可以通过BK病毒大T抗原特异性抑制抗BK病毒T细胞反应，却没有发现高浓度的霉酚酸酯、西罗莫司或来氟米特具有类似的抑制作用[19]，由此认为钙调神经蛋白抑制剂中含有某种未知的成分可能与BKVN的高发病风险有关。然而，在进一步针对环孢素A对BK病毒感染机制的研究中却发现其具有抑制BK病毒感染初期峰值及BK病毒再激活的作用，这些作用呈非剂量依赖性且与细胞毒性无关，且其抗病毒作用也不是通过抵制病毒进入细胞的方式发挥的[20]。另外的一项研究显示，环孢素A不仅可以抑制BK病毒在近端肾小管上皮细胞及尿路上皮细胞复制，而且能够抑制由BK病毒大T抗原调控的早期启动子活性的增强，从而认为环孢素A对BK病毒复制及非编码调控区激活存在抑制作用[21]。上述两项研究都是体外细胞株培养实验中得出的结论，是否在人体内发挥同样的机制，还需深入的研究证实。免疫抑制剂联合用药对机体免疫抑制的强度超过任何单独免疫抑制药，美国器官分配联合网数据库的研究显示初始联合应用较强免疫抑制剂的患者BKVN发病风险较高，因此一旦发现BK病毒高强度复制或者证实BKVN的发生，减免和降低免疫抑制药物便成为防治BK病毒感染进展的首选临床干预手段[22]。

最终能够强有力地阐明肾移植术后受者BK病毒感染和BKVN进展的危险因素，需要大规模多中心前瞻性对照试验研究，形成足够的循证医学证据方能实现。

4 BK病毒感染的实验室检测

BK病毒感染的检测主要为应用实时荧光定量聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)技术检测移植受者尿液和血液中的BK病毒载量。此外，尿液检测还包括观察尿液标本中Decoy细胞或BK病毒的颗粒聚集体(又称“Haufen”)。尿液中出现的Decoy细胞被认为是来源于被病毒侵犯后发生细胞病变效应的尿道上皮脱落细胞，其核内可见病毒包涵体。典型Decoy细胞的镜下形态可见脱落的肾小管上皮细胞核显著增大，不规则的细胞外形与肿瘤细胞相似，肿大的细胞核由嗜碱性的包涵体组成。Nickeleit等[23]将核内的包涵体形态分为4型：Ⅰ型为无定形嗜碱性毛玻璃样物或凝胶样；Ⅱ型为嗜伊红颗粒，外周有一不完整的晕似枭眼；Ⅲ型为无光晕的光滑颗粒，Ⅳ型为囊状物伴有细胞核显著增大、染色质浓集不规则。经过巴氏染色后的尿液标本涂片中只要发现Decoy细胞则可诊断为病毒尿症，其感染的严重程度是根据细胞计数级别来划分的，即计数每10个400倍视野下的阳性细胞个数，1～5个是少量级别、6～10个是中量级别、>10个是大量级别。一些研究认为，移植术后常规监测尿液Decoy细胞是一项经济实用的筛查BK病毒感染的手段[24-25]。最近发现在电镜下用负染色技术可以观察到一种被称为“Haufen”的分散的管状三维病毒聚合物，是BK病毒感染的特异性标志，认为该聚合物对诊断BKVN有高度特异度和灵敏度，阳性预测值和阴性预测值均高于97%[26]。但此项原发性研究尚需要大规模研究进一步证实。肾移植术后单独检测尿液中BK病毒载量的阳性率为20%～57%[9]；Decoy细胞的阳性率为13%～42%[8，27]；两者对BKVN的预测价值均较低[7，27]。持续的病毒尿症和Haufen表达被认为对BKVN有较高的预测价值[8，28-29]。

当前，诊断BK病毒血症的唯一方法是定量PCR检测病毒载量，其对BKVN诊断的阳性预测值和阴性预测值均高于检测尿液中的Decoy细胞和病毒载量。目前普遍接受的界定BK病毒阳性血症的指标是血浆BK病毒载量>105拷贝/mL。该指标是2006年Hirsch等[30]人发布的，他们的研究结果显示血浆BK病毒载量>105拷贝/mL与93%的特异性BKVN相关，这项指标已为绝大多数研究机构和组织发布的指南所阐述。但是,由于不同实验室对引物选择和PCR分析技术均存在较大差别，使得不同实验室的结果不具备可比性[31]。因此,该指标应假设各中心使用相同的实验室和分析方法的基础上推荐的。此外，还有一些研究机构正在逐步将病毒血症阳性指标划定一个范围而不是绝对值，结合本区域BK病毒感染的实际情况，以更灵活地协助医生进行临床决策。

5 BKVN的诊断

BKVN特异性诊断的金标准仍是肾组织活检，较常见方法是应用免疫组织化学法(SV40或LT抗原染色)明确移植肾组织中是否有BK病毒存在，并联合是否存在肾小管间质肾炎表现或是否合并血清肌酐值的升高等证据明确BKVN诊断。BK病毒在肾髓质中出现较为普遍，因此至少要有一条活检组织标本要深达髓质。目前将BKVN的组织学形态分为三种类型：A型为仅在细胞核内发现病毒包涵体；B型为伴有急性炎症但是非常轻微的慢性纤维化表现；C型为大量的慢性纤维化及萎缩表现。这种分级方法可用于评估临床预后，进展为终末期肾病的发生率在A型仅为13%，B型为55%，C型则为100%。由于BK病毒是以随机的、多灶性的方式感染肾脏，尤其在疾病的早期阶段可能会出现假阴性结果，因此其灵敏度不是100%。如果病理结果阴性，临床则高度怀疑BKVN，就需要重复进行组织活检最终达到合理的结论。对于诊断BKVN进行穿刺活检的时机，目前存在两种观点：其一是推荐当检测到BK病毒血症时即应进行移植肾组织活检[32]；另外则是提倡在病毒血症联合血清肌酐升高或降低免疫抑制剂量后病毒血症仍持续波动较高水平时再进行组织活检[33]。后者是在降低免疫抑制剂6个月后BK病毒血症可能下降甚至消失的认识上提出的。无论何种观点，毋庸置疑的是，对表现为BK病毒血症的患者，对BK病毒进行常规的监测是非常重要的措施。

6 BKVN的预防与治疗策略

现阶段缺乏针对BKVN有效的治疗方法，常规监测并判断移植受者BK病毒感染的程度是预防BKVN发生的最重要手段。但是，肾移植术后多长时间需要监测BK病毒？应用哪个评估指标？如何对待BK病毒感染的不同阶段等问题都存在激烈的争议。欧、美国家移植领域相关组织分别在2005年和2009年发布的指南对BK病毒的监测达成基本共识，认为每3个月对BK病毒尿症患者进行监测能够有效提高BKVN的诊断率[19，32]。2009年来自改善全球肾脏病预后组织发布的指南则推荐肾移植术后早期(3～6个月)患者应该每月进行一次BK病毒血浆PCR检测，此后6～12个月中每3个月或者在出现无法解释的血肌酐升高、急性排斥反应等特殊情况下进行BK病毒血浆PCR检测[34]。直接对病毒血症的监测策略得到很多研究者的支持，这些研究者建议成人应该每3个月监测一次病毒血症而不是病毒尿症，因为病毒血症对BKVN进展的预测能力要强于病毒尿症[35]。

对于已确诊为BKVN的移植受者，改善全球肾脏病预后组织指南推荐将降低免疫抑制剂量作为首选干预措施[34]。其方案是立即停止霉酚酸酯或硫唑嘌呤，同时将免疫抑制药物剂量降低25%～50%。近半数的研究选择了将免疫抑制药物剂量减半，更换免疫抑制剂方案的作法也较为常见，如将他克莫司转换为环孢素A[36]。单独降低免疫抑制剂进行系统评价的移植物丢失系数为0.08(95%CI0.04～0.12)，在明确BKVN诊断后1个月内即进行干预治疗的受者1年移植物存活率高于未进行干预治疗或治疗时间延迟的受者(87.8% vs 56.2%，P=0.03)[36]。

除逐渐减少或更换免疫抑制剂的治疗方案外，一些抗病毒药物开始得到重视。目前已发现有两种药物具有特异性抗BK病毒的性质，分别为西多福韦和来氟米特。西多福韦在体外实验中显示可以阻止多瘤病毒的激活，但潜在的肾毒性始终是其应用的一大障碍。一些研究建议在应用西多福韦的同时减少免疫抑制剂[37]；或单独降低免疫抑制剂治疗无效时加用西多福韦[38]。来氟米特因其拥有免疫抑制和抗病毒性质双重作用机制，是较早开始预防及治疗已确诊BKVN的药物[39]。该药因其具有能够使BK病毒载量下降且血肌酐稳定的作用受到很多研究中心的推荐[36]。需要注意的是，来氟米特治疗BKVN需要在适当的浓度监控下进行，以防止严重的并发症出现。目前两种药物的临床安全性和有效性均缺乏前瞻随机对照研究来进一步证实。此外，还有氟喹诺酮类抗生素、静脉用免疫球蛋白和他汀类等药物被认为具有抗BK病毒感染的作用，但均仅限于少数研究机构的个案报道，尚未被广泛认可[40]。

综合各类文献报道可以发现，目前对于发生BKVN的移植受者来讲，最终治疗策略的本质是基本一致的，即首先降低免疫抑制状态，然后加用其他药物，如西多福韦、来氟米特、静脉用免疫球蛋白或氟喹诺酮类抗生素。

7 小 结

BK病毒广泛存在于一般人群中，免疫功能受损者体内易发生病毒感染、激活和复制，尤其在接受移植手术的受者中多见。肾移植受者中BK病毒感染严重者可进展为BKVN导致移植肾功能受损甚至移植物丢失，其原因在于应用免疫抑制药物治疗为主及其他多方面因素。目前针对BK病毒感染进展的治疗选择始终有限，定期规律监测BK病毒感染是预防BKVN的重要措施。对于发生BKVN的肾移植受者来说，公认有效地治疗措施是降低免疫抑制剂剂量以提高宿主免疫防御功能，效果不佳者可加用西多福韦、来氟米特、静脉用免疫球蛋白和氟喹喏酮类抗生素等药物。然而，对这些药物的疗效一直存在疑惑和争论，且其不良反应也不容忽视。综上所述，针对肾移植术后BK病毒感染的流行病学、病因学、诊断以及防治方案的研究仍需进一步深入开展。

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