前列腺慢性炎症与前列腺癌

岳 亮，郝振文(综述)，马志方(审校)

(1.山西医科大学第一临床医学院泌尿外科，太原 030001； 2.山西医科大学第一医院泌尿外科，太原 030001)

在欧美国家，前列腺癌是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，其发病率随年龄的增长而增长，居男性癌症病死率的第二位，仅次于肺癌[1]。前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，据统计，美国2010年有217 000例男性被诊断患有前列腺癌，有32 000例男性将死于转移性前列腺癌[1]，由于人类的平均寿命不断延长，据估计到2050年前列腺癌发病率将增加2.5倍[2]。以前其在我国的发病率较低，但随着人口老龄化的出现、饮食结构的变化，其发病率呈逐年上升趋势。前列腺癌的病因复杂，其发病确切机制目前尚不清楚，可能与生活方式、年龄、种族、环境、遗传、性激素等因素有关。近年来,越来越多的研究分别从流行病学、病理、分子生物学等角度提示前列腺慢性炎症可能是前列腺癌发生、进展的重要相关因素。

1 炎症与前列腺癌的相关性

炎症为肿瘤的生长提供适宜的环境，19世纪病理学家Virchow就指出肿瘤往往发生在慢性炎症的部位[3]。已经证实许多肿瘤与炎症密相切关，如支气管炎与肺癌、膀胱炎与膀胱癌、慢性溃疡性结肠炎与结肠癌、乙型和丙型肝炎病毒引起的慢性肝炎与肝癌、EB病毒感染与鼻咽癌等。研究显示，全世界有20%的成人肿瘤病例与感染引起的炎症有关[4]。因此,人们推测炎症可能与前列腺癌的发生、发展相关[5-6]。许多流行病学的研究表明，前列腺的慢性炎症与前列腺癌有重要的联系[7-9]。MacLennan等[7]进行了5年的随访研究发现，慢性前列腺炎患者前列腺癌的发病率更高。Daniels等[8]对美国加利福尼亚州一个社区65岁的5821名男性人群进行前瞻性研究，结果表明前列腺炎与前列腺癌的相关性比值达5.4。此外，一些荟萃分析表明慢性细菌性前列腺炎与前列腺癌存在正相关性[9]。

2 炎症对前列腺癌的影响

2.1组织病理学 老年人前列腺中常存在的前列腺腺体局灶性萎缩为形态学特征的病理改变，有时还有基质的改变，以外周带多见，主要是由于各种因素致使上皮细胞损伤而引起的。在这些区域中可见上皮细胞增生,常出现较多分化簇三阳性的T淋巴细胞及巨噬细胞。这种局灶性萎缩是一种增殖性病变，且几乎都伴随炎症的发生，因此称这一病变为增生性炎性萎缩(proliferative inflammatory atrophy,PIA)[6]。

在高级别前列腺上皮内瘤(prostatic intraepithelial neoplasm，PIN)和前列腺癌早期的组织中常可见PIA，提示PIA是一种潜在的前期病损，可能是高级别PIN的过渡期[10]。目前已有大量证据表明,PIA与PIN、前列腺癌具有某些联系和共同特征，Shah等[11]对5510例前列腺癌根治术患者的手术标本研究发现，异常分化的细胞核数量在各种病变中分别为PIA(3.6%)、PIN(6.1%)、前列腺癌(12%)。这些研究表明,PIA可能是慢性炎症导致癌症发生的病变基础。

2.2炎性细胞与前列腺癌 炎症对前列腺癌发生的影响主要是通过局部炎性细胞来发挥作用，炎性细胞释放细胞因子产生大量活性氧类(reactive oxygen species,ROS)形成肿瘤微环境[12]，刺激前列腺癌细胞生长和血管、淋巴管的生成，促进前列腺癌细胞的浸润转移，其中重要的炎性细胞有肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated-fibroblast,CAF)、肥大细胞等。

CAF是肿瘤间质中数量最多、分布较广的表型改变的成纤维细胞。与成纤维细胞相比，CAF处于活化状态，在形态结构、生长方式、增殖活性、运动能力以及分泌功能等方面均发生了显著变化。CAF除参与炎性反应外，其过度表达与前列腺癌发生、发展密切相关，可提供前列腺癌细胞生长、增殖的信号，参与新生血管生成，为细胞外基质重构、肿瘤侵袭和转移所必需。Paland等[13]比较了成纤维细胞和CAF对人前列腺上皮细胞的生长和扩散的不同影响，发现成纤维细胞分泌肿瘤坏死因子α的水平较高，而CAF分泌白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)的水平较高，成纤维细胞在癌变的早期阶段可防止前列腺上皮细胞增殖，而CAF促进前列腺上皮细胞的恶性转变。以上研究表明，CAF的聚集和活化可能是前列腺癌进展中的重要事件之一。

对肥大细胞的研究相对较少，对几种不同的肿瘤动物模型的研究发现，肥大细胞可以刺激肿瘤的生长[15]，但其在前列腺癌中的作用还不清楚。19世纪，Ehrlich发现了肥大细胞[14-15]，随后不久Ehrlich的学生发现肥大细胞浸润于原发肿瘤和健康组织的边缘[16]。Pittoni等[17]研究发现，在分化较好的前列腺癌周围存在大量肥大细胞，而且肥大细胞释放的基质金属蛋白酶9对前列腺癌细胞生长有促进作用。此外，肥大细胞所分泌的多种细胞因子(类胰蛋白酶、c-kit、成纤维生长因子2)与前列腺癌的侵袭转移有关。c-kit、成纤维生长因子2与前列腺癌细胞增殖、分化的信号通路有密切关系[18]。

2.3炎性细胞因子与前列腺癌 前列腺癌细胞可分泌多种细胞因子，促进炎性细胞聚集，而大量炎性细胞聚集后也可分泌蛋白溶解酶和细胞因子，这些细胞因子可刺激前列腺癌细胞生长、血管和淋巴管生成及肿瘤的浸润转移。以下是几种重要的炎性细胞因子。①环加氧酶(cyclo-oxgenase，COX)：是前列腺素合成过程中主要的限速酶，能将花生四烯酸代谢成各种前列腺素产物，从而参与机体的多种病理生理过程，如炎症、免疫应答、出凝血及肿瘤生长等。细胞中主要存在两种COX，即COX-1和COX-2。COX-2是一种诱导酶，在细胞受到各种刺激时，如组织损伤、炎症或细胞恶性转化时表达增强。Madaan等[19]采用免疫组织化学及免疫印记法对82例前列腺癌和32例良性前列腺增生症标本进行检测，结果发现在前列腺增生组织中COX-2的表达水平基本一致，在前列腺癌组织中COX-2表达明显增强，COX-2表达增强可能促进前列腺癌的淋巴浸润及转移。②缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)：局部微环境缺氧是前列腺慢性炎症和前列腺癌的共同特征。缺氧使细胞触发适应性反应导致HIF过度表达。HIF是由1个α亚基和1个β亚基组成的异二聚体，目前的研究主要集中在HIF-1α上。HIF-1α与炎症及前列腺癌的发生、发展有密切关系[20]。

2.4炎症相关的信号通路与前列腺癌 前列腺癌细胞在肿瘤微环境中通过多种生长因子及其受体进行信息交流与传递,这些生长因子及其受体调节异常也可导致细胞恶性转化。研究表明，持久性炎性反应将导致核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)通路、磷脂酰肌醇3-激酶/苏氨酸激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/threonine kinase，PI3K/Akt)通路、丝裂原活化蛋白激酶/信号调节蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases/extracellular signal-regulated kinase，MAPK/ERK)通路和Hedgehog通路等多种信号通路持续激活，进而使靶基因异常表达，这些基因的异常表达可能与前列腺癌的发生密切相关[21-24]。

NF-κB是一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子的B位点特异性结合的核蛋白因子，参与调控免疫应激、炎性反应和细胞凋亡等，而且与前列腺癌的发生、发展有关。前列腺特异抗原是检测前列腺癌的重要指标，研究证实在前列腺特异抗原核心增强子中有4个NF-κB的作用位点，同时也证实了雄激素非依赖性前列腺癌较雄激素依赖性前列腺癌有更多的NF-κB作用位点[25]。而参与天然免疫应答的炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α、ROS、COX-2等的激活依赖于NF-κB。PI3K/Akt信号通路是连接多种膜受体的一个关键的信号通路，这些膜受体与细胞的基本功能有关，包括细胞的生存、增殖和分化，因此有理由相信PI3K/Akt信号通路与前列腺癌的发生、发展有关[26-27]。据研究估计，在前列腺癌细胞中，由于可以超活化Akt的磷酸酶基因功能的缺失，导致PI3K/Akt信号通路表达上调30%～50%，从而促进前列腺癌的发展[28-29]。研究表明，在前列腺癌细胞中，MAPK/ERK信号通路往往很容易被激活，尤其是在晚期前列腺癌中，该信号通路可以和PI3K/Akt信号通路共同发挥作用，促进前列腺癌的发展[30-32]。Hedgehog信号通路在前列腺的胚胎发育时期便起着非常重要的作用，它在泌尿生殖窦的上皮细胞中表达活跃，而前列腺来源于此上皮细胞[33]。相关研究表明，Hedgehog信号通路参与了前列腺癌发生、发展的整个过程，同时使前列腺癌更具有侵袭性及耐药性，因此针对该信号通路的靶向治疗将会是一个非常有价值的选择[34]。

2.5雄激素受体在前列腺癌中的作用 雄激素受体(androgen receptor，AR)在前列腺癌发生、发展的过程中发挥关键作用。现在认为前列腺癌的细胞组成是多样的，主要是腺腔上皮，但也有部分细胞具有基层上皮和中间上皮的特点，并且具有部分基层上皮标志的干细胞可能是肿瘤的起源[35-37]。最近有研究表明，AR在前列腺癌不同细胞中的表达不同，并发挥不同作用[38-39]。例如LNCaP细胞为雄激素依赖性前列腺癌细胞，当处于不同的生存环境中时，AR对LNCaP细胞的生长可以起促进或阻碍作用，还可以成为该细胞的生长因子[40-41]。PC-3细胞为雄激素非依赖前列腺癌细胞，传统观念认为，AR对前列腺癌的发生、发展起促进作用，但是近年来通过对AR与PC-3细胞的研究发现，AR可抑制PC-3的侵袭与转移[42]。因此，仅用一种细胞系研究AR对前列腺癌的作用是非常片面的。此外，AR在其他肿瘤相关细胞(如肿瘤相关巨噬细胞、内皮细胞和肥大细胞等)中也有表达，但具体的作用和机制仍不清楚。

3 展 望

我国慢性前列腺炎发病率很高，慢性前列腺炎是否可诱发前列腺癌？具体机制、途径是什么?由于早期前列腺癌常无症状，临床上发现的前列腺癌多为中晚期，而晚期前列腺癌组织中都有炎性细胞浸润，炎性反应在晚期前列腺癌侵袭转移过程中的作用机制是什么？这些问题的研究有望成为前列腺癌早期诊断和预防的关键，还可为晚期前列腺癌的治疗提供新的靶点，值得进一步深入思考和研究。

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