心力衰竭患者血液高凝状态的机制及抗栓治疗

李文静(综述)，毕亚艳(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨150001)

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，也是各种心血管疾病发展的终末阶段。当今社会，随着人口老龄化的趋势，心力衰竭的发病率也逐渐上升。许多研究表明，心力衰竭存在血液高凝状态，并且血栓栓塞是心力衰竭患者重要的并发症[1]。心力衰竭血栓形成因素较多，包括病理性血管，血液成分异常，血流动力学改变，纤溶系统激活，炎症等，并与年龄、肥胖等人群特征相关。多项研究已证实，有心房颤动或血栓栓塞史的心力衰竭患者需要进行抗凝治疗，但窦性心律心力衰竭患者是否需要进行预防性抗栓治疗目前还未达成共识[2]。

1 心力衰竭患者的血栓栓塞风险

心力衰竭影响了美洲和欧洲两千多万人口[3]。每年心力衰竭患者血栓栓塞风险估计为1%～4.5%[4]。预防脑卒中和外周静脉血栓的患者中，大部分比例为心力衰竭患者，尤其是射血分数减低或左心室收缩功能障碍但无症状的心力衰竭患者。据报道，脑卒中患者约14%合并心力衰竭，20%合并左心室收缩功能障碍(射血分数≤50%)，并且心力衰竭患者常伴有阵发性心房颤动[5]。关于存活及心室扩大的研究报道，脑卒中风险和射血分数呈负性关系，射血分数每降低5%，脑卒中风险就增加18%，这清楚地表明严重心肌损害及心力衰竭与血栓栓塞的关系，且根据42个月的跟踪随访证实，脑卒中风险仍不断增加[6]。Beemath等[7]研究表明，住院的心力衰竭患者发生有症状的肺动脉栓塞的风险为非心力衰竭患者的2.15倍，发生有症状的深静脉血栓栓塞的风险为非心力衰竭患者的1.21倍，且由于临床表现不一，鉴别困难，心力衰竭患者发生肺动脉栓塞及深静脉栓塞的风险可能较上述数值偏高。同样，Piazza等[8]研究表明，住院心力衰竭患者与非心力衰竭患者相比，有较高的病死率，部分在静脉血栓确诊后30 d内死亡。尽管在过去的20年里，冠状动脉疾病和脑卒中的病死率几乎下降了50%，仍与心力衰竭的患病率和病死率的增加密不可分。权衡风险，有限的数据显示下列标准下心力衰竭患者抗凝获益:射血分数＜20%，左心室舒张功能减低合并既往脑卒中病史;明确的左心室或右心室血栓[4]。心力衰竭患者本身存在栓塞风险，如合并心房颤动血栓栓塞风险将大大地提高。尽管窦性心律心力衰竭患者血栓栓塞率相关研究报道较少，但仍应值得关注。

2 心力衰竭高凝状态发生机制

2.1 纤溶系统的激活 多项研究提示，心力衰竭患者血栓栓塞事件发生率高与凝血纤溶系统激活有关。Cugno等[9]在25例纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级为Ⅳ级的心力衰竭患者及25例年龄、性别匹配的健康对照者中研究发现，心力衰竭患者血浆凝血酶-抗凝血酶复合物及纤维蛋白原水平较对照组显著升高。Sánchez-Lázaro等[10]在36例窦性心律的慢性心力衰竭患者及36例对照者中观察到，慢性心力衰竭患者纤维蛋白原水平显著升高[(4.24±1.36)g/L vs(3.21 ±0.92)g/L，P ＜0.01]，这可能是血栓前状态的机制。D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶降解而产生的最简单的特异性降解产物，其水平的增高不仅可反映继发性纤溶亢进的存在，而且也间接地反映凝血酶活性的增强。Marcucci等[11]研究发现，心力衰竭患者中D-二聚体水平较正常人显著升高，反映凝血和纤溶系统的激活。

2.2 血小板活化及内皮细胞损伤 血小板活化和血管内皮细胞损伤是血栓形成的始动环节。血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)主要由血管内皮细胞合成并贮存，当内皮细胞损伤时，vWF释放入血。Chin等[12-13]对心力衰竭患者的研究发现，相对于各项指标匹配的健康对照者，心力衰竭患者血浆vWF和可溶性P选择素水平较高。Horigome等[14]发现，心力衰竭患者β血小板球蛋白及血小板因子4水平明显升高。近期Nozaki等[15]研究发现，与正常人对比，心力衰竭患者有较高水平的CD144抗体阳性的内皮细胞源性微粒释放，这些微粒的释放预示着内皮细胞的功能紊乱或损伤。Bernal-Mizrachi等[16]研究发现，在急性冠状动脉综合征中，内皮细胞源性微粒的大量释放促进血栓形成。这些微粒在心力衰竭患者中的作用虽未进一步研究，但可能是患者高凝状态的潜在机制。另外，内皮细胞受损也可以激活Xa因子，形成凝血酶，最终促进血栓的形成。

2.3 炎症 炎症与凝血活性密切相关。心力衰竭患者血清白细胞介素6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α的水平较正常对照组显著升高，甚至神经激素的激活与心力衰竭高凝状态也有密切关系。Marcucci等[11]试验发现，与对照组相比，心力衰竭患者D-二聚体和抗凝血酶复合物Ⅲ水平明显增高，且NYHAⅣ级患者水平明显高于NYHAⅡ级和Ⅲ级;C反应蛋白和白细胞介素6水平在心力衰竭患者中也较对照组显著增高，并且在NYHAⅣ级患者水平显著高于NYHAⅡ级和Ⅲ级。目前的研究显示，高凝状态和炎症大部分同时出现在心力衰竭患者，并与心力衰竭的严重程度相关。升高的-二聚体和抗凝血酶复合物Ⅲ表明心力衰竭患者存在炎症状态，这不仅能使自身血栓形成风险增加，也是对高凝状态的一个反映。Boglioni等[17]提出，抗炎治疗有可能为心力衰竭治疗中的不足提供新的方向。

3 抗栓治疗

3.1 华法林 欧洲指南特别强调“没有证据证明心力衰竭患者应用抗血小板药物可降低动脉硬化的风险”并且“没有证据说明抗凝药在心力衰竭患者中的作用，除非合并瓣膜病和心房颤动”[18]。抗凝药可以减少凝血酶生成和纤维蛋白聚集，也能降低血小板活性，研究发现很少有窦性心律心力衰竭患者接受此治疗[18]。慢性心力衰竭中华法林及抗血小板治疗试验(Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart failure，WATCH)和射血分数降低的心力衰竭中华法林及阿司匹林治疗试验(Warfarin Versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction，WARCEF)表明，华法林可降低窦性心律心力衰竭患者缺血性脑卒中的风险[19-20]。WATCH的早期结果显示，与氯吡格雷和阿司匹林相比，华法林可降低非致死性脑卒中发生率，未接受华法林治疗的脑卒中发生率为每年 1%[3]。基于目前的研究，心力衰竭合并心房颤动或瓣膜病的患者应接受华法林治疗，并监测凝血，使国际标准化比值在2.0～3.0。

3.2 阿司匹林 近年来，更多的心力衰竭中华法林/阿司匹林的研究和WATCH试验更加关注阿司匹林在心力衰竭患者中应用的安全性。WATCH曾随机、双盲安排1587例心力衰竭患者接受口服抗凝药物(华法林)和抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷)治疗，并随访23个月，结果发现构成死亡、心肌梗死、脑卒中的百分比没有明显差异，并且接受华法林治疗的患者比应用抗血小板药物的患者有较高的出血风险[21]。Hyman等[22]报道，阿司匹林预防脑卒中复发可降低1%以上的风险，但可能会合并严重出血。与华法林等抗凝药物相比，尚无明确证据证明阿司匹林在治疗充血性心力衰竭合并缺血性心肌病上有特殊获益。Nguyen等[23]的研究表明，服用阿司匹林对心力衰竭患者的保护作用更强，患者病死率及非致死性事件发生率显著低于未服用阿司匹林组。Farmakis等[24]的研究中随访417例严重心力衰竭患者(NYHAⅢ/Ⅳ级或左心室射血分数＜30%)5年，发现合用抗凝药或阿司匹林都有很好的预后。

3.3 低分子肝素 MEDENOX实验[21]首次研究发现，353例心力衰竭住院患者给予依诺肝素40 mg，每日1次，与安慰剂组相比，深静脉血栓风险从14.5%降低到4%。最近的一项研究[25]将62例心力衰竭患者随机分为低分子肝素治疗组(31例)和对照组(31例)，两组患者均给予强心、利尿、扩血管、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂等常规治疗，治疗组加用低分子肝素5000 U皮下注射，每日2次，共15 d。两组治疗后D-二聚体定量、血浆纤维蛋白原定量显著降低，两组比较差异均有统计学意义。左心室舒张末径水平显著降低，左心室射血分数水平显著升高，与治疗前比较，差异有统计学意义。研究表明，低分子肝素能够明显改善心力衰竭患者的高凝状态，心力衰竭患者血浆D-二聚体及纤维蛋白原显著增高，提示病理因素在激活凝血系统的同时，也激活了纤溶系统。这提示人们应对其微血栓形成的并发症高度重视，给予一定的抗栓治疗，控制高凝状态的进展，从而可提高治愈率，改善预后。

3.4 达比加群 达比加群是一种口服的、单价的、有竞争力的、可逆的直接凝血酶抑制剂，其在外周循环中的清除80%以上通过肾脏[22，26]。研究发现，1.71%的患者在应用华法林后出现脑卒中或全身系统血栓栓塞现象，每日2次口服达比加群110 mg出现脑卒中或全身血栓栓塞的为1.54%，每日2次口服达比加群150 mg的出现脑卒中或全身血栓栓塞的为1.11%[22]。长期抗凝治疗随机评估研究发现，口服达比加群150 mg的试验组主要出血风险与华法林相当，并且安全性显著高于华法林;口服达比加群110 mg的试验组出血风险显著低于华法林组或口服达比加群150 mg的试验组;对于胃肠道出血，口服110 mg和口服150 mg概率分别为1.1%和1.5%，并且口服150 mg的出血事件显著高于华法林组[27]。应用马尔可夫(Markov)分析，达比加群适用于年龄≥65岁、非瓣膜性心房颤动，或CHADS2分数≥1分的心力衰竭患者[22]。其在窦性心律心力衰竭患者中的应用未见明显报道，仍需大量临床试验进一步研究。

3.5 利伐沙班 利伐沙班是一种新型的口服的Xa因子直接抑制剂，与传统抗凝药相比，利伐沙班的优势非常明显，它是一种疗效确切、不需要监测凝血、安全性良好、使用方便的新型抗凝药物[28]。在心房颤动脑卒中预防研究(ROCKET-AF)试验中，患者随机接受固定剂量的利伐沙班(每日20 mg)或可调整剂量的华法林治疗(国际标准化比值2～3)，结果显示利伐沙班组患者初级终点事件(脑卒中/全身性栓塞)发生率(2.1%/年)不高于华法林组(2.4%/年)。在出血事件发生率方面，1475例利伐沙班组患者与449例华法林组患者之间无明显差异;其中颅内出血发生率利伐沙班组比华法林组明显降低。胃肠道出血方面，利伐沙班组224例患者发生出血事件较华法林组154例更常见[29]。上述研究结果显示，相对于华法林，新型口服抗凝药物在心房颤动患者中可有效地预防脑卒中及栓塞事件的发生，但临床需酌情应用，以降低组织出血事件。在心力衰竭患者中，尚无研究证实其抗栓效果及安全性，但新型抗凝药物的出现为心力衰竭患者的抗栓治疗提供了更多的选择。

4 小结

心力衰竭患者存在血液高凝状态，如合并心房颤动将大大地提高血栓栓塞风险，而华法林、低分子肝素、阿司匹林等抗栓药物的应用降低了血栓栓塞的风险;达比加群及利伐沙班等新型抗凝药物在窦性心律心力衰竭患者中的抗栓效果及安全性的相关研究甚少，需要大量临床试验的进一步完善，但新型抗凝药物的出现可能将使更多的心力衰竭患者在治疗中获益。

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