铁缺乏与肺动脉高压的研究进展

张 洁综述，徐 军审校

0 引 言

肺高血压(pulmonary hypertension，PH)是一大类以肺动脉压力增高，伴或不伴有肺小动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，现已成为严重威胁人类身心健康的常见病，低氧与肺血管重建是其主要病理学特征［1］。2011年欧洲的3个独立的实验室相继发现了在“特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)”及“与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高压”患者中存在铁缺乏与铁代谢紊乱的现象，但其机制目前尚不明确［2］。新的PH诊断标准为:在海平面状态下、静息时、右心导管检查平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)［3－4］。目前将PAH分为五大类:①肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)，②左心疾病相关性 PH，③与呼吸系统疾病或缺氧相关的PH，④慢性血栓栓塞性肺高压，⑤机制不明或多种因素所致肺高压。

1 PAH的产生机制

目前大家比较认同的导致PAH的因素主要有内皮功能损伤导致的血管活性因子失衡、Rho-GTP酶、基因突变等3种。

1.1 内皮功能损伤导致的血管活性因子失衡①内皮素-1(endothelin-1，ET-1):缺氧等因素会促进内皮细胞分泌ET，而NO等扩血管物质会抑制其合成。ET有ET-1、ET-2、ET-3等3种亚型，主要起到缩血管的作用，内皮细胞主要分泌ET-1，而ET-1的缩血管作用最强。PAH时，患者体内ET系统过度激活，ET增多，并且研究发现，ET-1的浓度与疾病的严重程度密切相关。②前列环素(prostaglandin I2，PGI2):PGI2通过激活细胞表面的G蛋白偶联受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环腺苷酸浓度升高，激活蛋白激酶A，发挥舒张血管的作用。对PAH患者的研究发现，其体内内皮细胞合成的PGI2有所减少。③NO:NO通过激活鸟苷酸环化酶使细胞内的环磷酸鸟苷浓度升高，抑制细胞外钙离子内流，起到舒张血管的作用。然而研究却发现PAH患者，其内皮细胞NO合酶减少，由此推断NO缺乏与PAH的发生密切相关［8］。

1.2 Rho-GTP酶 此酶是真核细胞内一类重要的信号转导分子，其具有GTP酶的活性，在水解GTP时激活下游的效应因子Rho激酶，从而导致一系列如基因转录、细胞凋亡等细胞反应。该家族中研究的最多的是Cdc42、Rac1及RhoA，ROCK是RhoA下游的激酶。目前有研究表明PAH的发生过程中存在RhoA/ROCK通路的激活，该通路的激活可导致血管过度收缩、原位血栓形成及细胞增殖等，这些恰恰符合PAH的病理学表现［7］。

1.3 基因突变 约60%的遗传所致的PAH及20%的IPAH患者均存在2型骨形成蛋白受体(bone morphogenetic protein type 2 receptor，BMPR2)基因突变的情况，BMPR2的异常引起细胞凋亡与肺动脉高压的发生有关，但其发生发展机制目前还不明确［7］。

除了上述机制外，近年来有报道称在PAH患者中还发现了铁缺乏、铁代谢异常等现象，这种现象在特发性及家族性PAH患者中比例更高［5］。对比无铁缺乏的患者，铁缺乏患者的平均肺动脉压更高，研究者由此推测铁缺乏可能参与了PAH的发生和发展，但其机制目前尚不明确［6－7］。

2 铁缺乏与PAH

IPAH是PAH的一种，一般认为其与BMPR2基因突变相关。2011年欧洲的3个独立的实验室相继发现了在IPAH患者中普遍存在铁缺乏的现象，但其机制目前尚不明确。我们把铁缺乏定义为:铁蛋白＜100μg/L，或者铁蛋白在100～299μg/L但转铁蛋白饱和度＜20%以及血红蛋白在9.5～13.5 g/dL［3］。研究发现缺铁不但会影响心功能，而且能加重肺部血管对缺氧的反应性以及增加肺动脉压力，并且铁缺乏可能与PAH的发病率及死亡率相关［8］。铁在肺部血管的平衡稳态中起了重要的作用，它主要是通过调节在缺氧环境下肺血管的收缩而实现的。铁是氧运输的重要辅因子，血红蛋白生成时需要铁，心肌和骨骼肌中的肌红蛋白也需要铁，而且铁在一些线粒体氧化酶和呼吸链中都起到了不可替代的作用。当铁缺乏时，就类似创造了一个缺氧的环境，肺部血管会反射性的收缩，而心肌和骨骼肌缺氧，会导致运动耐力的下降。当给健康的受试者静脉注入酸化用铁鳌合剂去铁敏后，行超声心动图检查其三尖瓣最大跨瓣压差(由此可推算平均肺动脉压)，证实实验前后其三尖瓣最大跨瓣压差有所变化。接受静脉注射去铁敏的受试者，其肺动脉收缩压升高，虽然这与缺氧所诱导的肺动脉压升高相比，程度要轻微。其他几项实验同样证实了这种现象:①静脉注射铁剂可以缓解在缺氧条件下暴露8 h而引起的急性缺氧所致肺血管收缩，而当注射去铁敏之后却能增加这种血管反应性［9］。②如果将健康的受试者突然置于高海拔处，这种由急性缺氧所导致的PAH可以由静脉使用铁剂而得到缓解［10］。③如果给居住在高海拔地区的患有慢性高原病的居民行间断静脉取血术，人为丢失约2 L血液后，会因为慢性失血而导致慢性缺铁，这同样会使收缩期肺动脉压升高。Thomas G.Smith等人也进行了相关的实验，他将由长期缺氧所导致的肺动脉高压患者分为铁剂治疗组及安慰剂对照组，一组予以静脉补充铁剂，另一组予以静脉安慰剂，2周后所有病人行多普勒超声心动图检查，对比实验前后其肺动脉压的变化。结果证实:在为期2周的治疗后，铁剂治疗组比安慰剂对照组有了明显的改善，约有40%的患者其肺动脉收缩压从37 mmHg降低到31 mmHg，平均降低了约6 mmHg。同样将这些患者至于高海拔地区再次行相同的实验，铁剂治疗组只有约25%的患者肺动脉收缩压从37 mmHg升高至46 mmHg，平均升高9 mmHg。这说明静脉补铁对于PAH的患者来说确实能够改善症状，降低升高的肺动脉压力［8］。2014年发表在“Hearth，Lung and Circulation”杂志上的一篇文章也对铁缺乏与PAH之间的关系进行了相关的研究。这项研究表明，在所有IPAH的患者中，存在铁缺乏的约占44.8%，但存在贫血的只占13.8%，这说明IPAH患者的铁缺乏现象与贫血并无直接相关性［11］。此实验将IPAH患者非为铁缺乏组与非铁缺乏组，对比两组之间的血流动力学指标及超声心动图检查指标发现，铁缺乏组患者的mPAP更高，约高出非铁缺乏组25 mm-Hg。此外，铁缺乏组的患者心功能更差，心指数更低，但两组的活动耐力无明显差异。这项研究与此前对小鼠的研究相悖，在小鼠身上发现，血红蛋白正常的情况下，铁缺乏会影响活动耐力，也会选择性的导致骨骼肌中新陈代谢的酶改变，而这些症状可以通过腹膜内注射铁剂而得到改善［11］。以上几项研究表明:人体内铁缺乏会促使肺部的血管收缩进而导致PAH，并且铁缺乏还会加重原有的肺动脉高压病，且存在铁缺乏的患者，其并存的其他不适也越多，如心功能不全，心指数降低等。值得一提的是，长期的后负荷增加会导致右心室肥厚和扩张最终导致右心功能衰竭。然而，在左心收缩功能不全的患者中，铁缺乏依然可作为一个独立的影响预后的指标［12］。有研究指出，PAH合并铁缺乏的患者相比无铁缺乏的患者，前者约有46.2%的人存在心功能不全(Ⅲ－Ⅳ级)，而后者只有12.5%的人患有心功能不全［8］。

3 肺高压患者缺铁可能机制

不少IPAH患者存在铁缺乏，但铁缺乏的病因及产生机制究竟是什么目前尚不清楚。已有一些证据表明铁缺乏是由肠道对铁的吸收减少所致。研究证实只有40%的IPAH患者对口服补充铁剂有效，而大部分患者口服补铁后症状无明显改善，这说明肠道对铁吸收的减少或参与了铁缺乏的形成。体内铁的水平可间接反应疾病严重程度及肠道的低灌注压［13］。

血液的丢失也被认为是可能引起铁缺乏的原因之一，因为在某项研究中发现有66%的患者曾经服用过维生素K拮抗剂，但后来证实铁缺乏的发生与是否服用维生素K拮抗剂并无直接的关系［8］。此外，IPAH合并的铁缺乏的患者，也没有发现其有胃肠道及妇科方面的慢性失血。

虽然目前对铁缺乏与PAH之间关系的研究很多，但遗憾的是，对于其机制的研究却尚不深入。

4 肺高压患者铁调控的改变

血循环中或细胞内铁浓度的调控无论对红细胞的生成亦或是体内铁依赖的其他一些生化代谢过程都是非常重要的。人体没有专门的途径和机制排泄铁，每天仅失去的微量铁(1－3 mg)是由于肠黏膜细胞正常脱落所导致。女性月经及其他途径的失血可以由饮食中对铁的摄取得到补充。因此铁在体内的平衡是受严格调控的，而主要调控者为——铁调素［8］。

铁调素是一种急性期蛋白，因为在IPAH患者中白细胞介素-6(interleukin，IL-6)的水平会增高，曾有假设指出铁调素是在炎症时由IL-6诱导产生的。但是，在进一步研究其与铁调素之间的关系的时候，Rhodes等［7］发现在特发性肺动脉高压患者中，铁调素水平与IL-6和C反应蛋白质(C-reactive protein，CRP)之间没有必然的关系。Soon等［5］人也发现了在IPAH患者中，高的IL水平并不伴随着高的铁调素水平。铁调素高表达于肝细胞，心脏、脊髓、肺也有少量表达。其表达受到铁储存、贫血、缺氧、炎症病理情况及细胞因子等多种信号的直接或间接调控。目前，研究较清楚的调控铁调素表达的信号通路有两条:①转化因子超家族的骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-SMAD信号通路;②炎症刺激下，炎症因子通过STAT信号通路。铁调素可以抑制铁从肠上皮细胞向血液的流动与转运。IPAH患者体内铁调素水平增高，这也参与了铁缺乏的形成。从肠道吸收铁的功能受损，也是导致铁缺乏的一个原因。铁调素会抑制铁从肠上皮细胞向血细胞的流动。一些IPAH患者在铁缺乏的同时表现出循环中高铁调素水平的现象，说明铁调素抑制经胃肠道从食物中摄取铁的能力可能参与了铁缺乏的形成机制［7］。这也解释了为什么口服铁剂治疗IPAH患者时，大多数患者效果甚微。

BMP在调控铁调素的表达中起了重要的作用，它属于转化生长因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)超家族。BMP信号传导可能参与了IPAH患者体内异常铁调素水平的表达。BMP-2因子的下调可以增加BMP-6和BMP-7的表达，而后两者会引起铁调素水平的升高。BMP-6是体内最早出现的调控肝脏铁调素表达的BMP。铁可以激发BMP-6的表达，导致铁调素的表达增多。BMP-6基因被剔除的小鼠会表现出严重的铁负荷过重以及铁调素表达减少的现象［14－15］。另外有研究发现，BMPR2的表达在IPAH患者体内会减少，而BMPR2抑制BMP-6的表达，所以BMPR2的减少使铁调素的表达增加，这与目前大家较为认可的PAH产生机制的基因学说相一致［5］。另外，红细胞生成信号比如促红细胞生成素与缺氧信号也调控铁调素的表达［6］。还有报道称，基因才是影响体内铁浓度的本质因素［16］。总之，引起铁缺乏的确切机制目前尚不清楚，IPAH患者的铁摄取功能似乎有所异常，但还需要更确切的证据来证实这一点。

5 静脉铁剂在PAH治疗中的作用

肺动脉患者存在铁缺乏是近年来的最新研究发现。铁可能从多个不同的生理学方面影响了IPAH的发生。需要指出的是，除了IPAH与缺氧相关的PAH，其他类型的PH暂未见相关报道。PAH患者中铁缺乏的普遍性和对预后的不利影响为治疗指明了方向。前已述及，PAH患者通过饮食来摄取吸收铁的功能可能受到抑制，因为铁调素会抑制铁从肠上皮细胞向血细胞的流动，而一些PAH患者在铁缺乏的同时表现出循环中高铁调素水平的现象，说明铁调素抑制经胃肠道从食物中摄取铁的能力可能参与了铁缺乏的形成机制。这也解释了为什么口服铁剂治疗时，大多数患者效果甚微。2013年发表在《肺循环杂志》的一篇文章指出，铁缺乏存在于IPAH不伴贫血的患者，这可能与体内升高的铁调素抑制了人体对铁的吸收有关［6］。对于IPAH患者，静脉补铁替代胃肠吸收摄取铁的安全性目前尚有待考证。对肺高压的患者补充铁剂治疗现阶段也正处于二期临床试验阶段。Rhodes等［7］人对60位确诊为IPAH的患者进行了随机、双盲、对照研究。将这些患者分为实验组和对照组，分别予以静脉铁剂和安慰剂。12周后，在心导管检查下发现实验组在安静状态下的肺血管阻力有了明显改善。接下来将要观察的还有安静时和运动时两组患者的血流动力学及活动耐力的变化以及两组患者血清铁含量的各项指标、6 min步行实验、纽约心功能分级、N末端脑钠肽以及心脏磁共振所看到的心脏结构和功能方面的变化。我们期待的结果是静脉铁剂的替代治疗能够有效的改善IPAH患者的临床各项指标。如果实验结果如预期，那么静脉铁剂将有可能成为一类新的作为治疗肺高压的安全有效的药物。我们也将进入到第三期临床试验阶段。2010年中国肺高血压诊治指南列出了目前上市的作为治疗PAH的所有药物，包括CCBs类(如地尔硫卓)、前列环素类(如依前列醇)、内皮素受体拮抗剂类(如波生坦)、5型磷酸二酯酶抑制剂类(如西地那非)以及Rho激酶抑制剂类(如法舒地尔)等［6，17］。目前尚未将铁剂作为治疗IPAH的临床治疗药物，研究者们正在进行一系列大规模研究，就是为了进一步证明通过胃肠外静脉补铁可以治疗PAH，达到改善患者症状及预后的目的，从而开启IPAH的治疗新时代。

6 展 望

PAH是严重影响患者生活质量及生存期的恶心血管疾病，目前虽有多种药物相继问世，但治疗效果并不理想。PAH患者存在铁缺乏的现象这一新发现，为PAH的治疗提供了新的思路。我们应该结合现有发现，进一步明确其发生机制，为PAH的治疗另辟蹊径。

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