氧化应激致组蛋白修饰在慢性阻塞性肺病发生发展中的作用

孔令雯综述，董竞成审校

0 引 言

目前慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是严重危害人类健康的慢性呼吸道炎症疾病，发病机制目前仍不明确，氧化/抗氧化失衡是发病机制之一，机体外源性(烟雾/空气污染)及内源性(中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等)产生的氧化剂可以激活或抑制细胞内与基因转录后修饰相关的蛋白酶，导致组蛋白及非组蛋白的染色质重塑等表观遗传学的改变，造成某些基因异常表达，如炎症因子、抗氧化、T细胞分化因子、细胞衰老、细胞自噬及凋亡等。目前表观遗传研究的分子基础主要涉及三个方面:①DNA的甲基化修饰;②组蛋白的修饰;③非编码RNA调控。组蛋白乙酰化/去乙酰化在调节染色体结构和功能上起核心作用，与COPD的关系也最密切［1］。组蛋白的乙酰化是染色体重构的重要调节方式，组蛋白乙酰化酶与去乙酰化酶可通过增强或抑制组蛋白的乙酰化，实现对染色质重构的调控，进而控制基因的表达。烟雾氧化应激所致组蛋白乙酰化修饰可以通过激活炎症因子基因、基质金属蛋白酶及活化T细胞等多条途径，诱导COPD炎症反应。抗氧化基因、T细胞分化因子表达基因及肺组织细胞老化、自噬、凋亡相关基因的表达异常，也与烟雾引起的组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰关系密切。本文重点阐述COPD病程中，氧化应激造成的去乙酰化修饰相关的催化酶与这些基因表达的关系，以及这些异常表达的基因相互之间的影响，进一步明确氧化应激反应与组蛋白修饰在COPD病理过程中的重要地位，希望为疾病治疗提供更多的药物作用靶点。

1 组蛋白乙酰化与去乙酰化酶

染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的重要方式，两类作用完全相反的酶决定着组蛋白的乙酰化程度，即组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransfe-rases，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)。HDAC可以移去组蛋白Lys残基上的乙酰基，恢复组蛋白的正电性，增加了DNA与组蛋白之间的吸引力，染色质结构变得紧密，使转录因子及其辅助因子不易接近转录调控元件，从而抑制基因的转录表达。而HAT的作用与之相反，可促进转录因子及其辅助因子与DNA分子的接触，激活特定基因的转录过程。目前的研究多集中在HDAC异常与COPD发病之间的联系。

COPD病理过程中涉及的组蛋白去乙酰化酶家族(HDAC)是一个大家族，其成员目前已知有4类18个不同的亚型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类具有结构同源性，其中I类包括 HDAC1、2、3、8 四个亚型，Ⅱ类包括HDAC4、5、6、7、9、10 六个亚型;Ⅳ类只有 HDAC11一个亚型。Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅳ各亚型HDAC与CODP关系的研究报道较多，Ⅲ类包括Sirt1-7共七个亚型，与前3类没有结构同源性，目前Ⅲ类中SIRT1亚型与COPD的关系受到越来越多研究者的重视。

2 组蛋白去乙酰化修饰与COPD

2.1 COPD与Ⅰ类和Ⅱ类HDAC HDAC是一组重要的表观遗传调节酶，能够把组蛋白赖氨酸残基的乙酰基上去掉，导致DNA的缠绕和聚集，染色质结构变得紧密，抑制基因表达，而这类酶的表达降低可使组蛋白乙酰化水平增强，相应基因过度表达，导致疾病发生。吸烟引起的氧化应激反应使COPD患者肺组织中的HDAC减少或活性降低，其中HDAC2的减少最为显著，致使HDAC/HAT平衡被破坏，使一些炎症及凋亡相关基因激活，参与了COPD肺部炎症及肺气肿的发生［2］。动物实验也证实，肺组织及其微血管上皮细胞中HDAC2表达降低后，缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1，HIF-1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)蛋白及mRNA表达水平相应降低，VEGF是维持正常肺组织结构的重要生长因子，其表达降低破坏了试验动物肺泡组织结构［3］，但是在后来的临床实验中，COPD 患者外周血Ⅰ(1、2、3、8)、Ⅱ(4、5、6、7、9、10)和Ⅳ(11)型 HDAC 中，除了 HDAC3 降低外，其他都没有变化，为进一步明确COPD中最重要的HDAC作用亚型，研究者敲除COPD患者巨噬细胞的HDAC(1、2、3)，发现只有HDAC3的下降促进白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)和白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)分泌，而 HDAC1、2 的降低对两者均无影响［4］，HDAC的异常表达在这些研究存在差异，需要进一步研究以明确。除了HDAC2、3以外，HDAC7异常也是COPD肺气肿发生的重要原因。HDAC7减少或活性下降引起HIF-1α活性明显降低，与 VEGF启动子结合的能力下降，从而使VEGF的生成减少，导致COPD患者发生肺气肿［5］。除此以外，HDAC还参与炎性趋化因子的分泌及基质金属蛋白酶活性的调节，与COPD气道平滑肌增殖等病理过程密切相关［6］。

2.2 COPD与去乙酰化酶 1(sirtuin type 1，SIRT1)SIRT1是第Ⅲ类去乙酰化酶，是研究相对较少的一种HDAC，可以催化各种蛋白及非蛋白质的去乙酰化反应，如核因子核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)，叉头蛋白盒转录因子3，肿瘤抑制蛋白(tumor suppressor protein p53，p53)，细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子1A，Ku抗原70 kDa亚基和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-a等。在烟雾刺激后的支气管上皮细胞、巨噬细胞，COPD患者肺组织及烟雾刺激的大鼠肺组织中，均可发现SIRT1活性降低或表达水平下降［11，35］。由于SIRT1与氧化应激诱导的肺组织炎症反应、自噬、凋亡、衰老及T细胞的活化等作用有关，目前其已经受到越来越多的关注［1］。

2.2.1 炎症、细胞自噬与SIRT1 SIRT1对 COPD肺组织的保护作用是多方面的，首先表现为SIRT1对炎症相关转录因子NF-κB的抑制效应，吸烟可以显著降低肺泡巨噬细胞中 SIRT1的活性，导致NF-κB的活化及促炎因子IL-8、肿瘤坏死因子-α的生成，引起肺部炎症［7］。其次SIRT1参与多种金属蛋白酶的分泌及活性的调节，研究发现烟雾刺激后，氧化应激反应导致人类肺组织及单核细胞中SIRT1活性降低，进一步用烟雾刺激U937细胞也获得了相同的结果，SIRT1活性以及mRNA表达减低使基质金属蛋白酶9(matrix metallopeptidases，MMP9)、12等金属蛋白酶的启动子(H4区)乙酰化水平升高，相应的基因被激活并使多种金属蛋白酶过度分泌，给予选择性的 SIRT1激动剂可以有效降低MMP9的分泌，减轻胰蛋白酶诱导的肺大泡形成及肺功能的下降［8－9］，说明 SIRT1通过对蛋白酶的抑制作用进而保护肺组织结构完整性。最重要的是SIRT1还参与COPD病理过程中细胞自噬的调节。细胞自噬是细胞在极端状况时的一种保护性行为，COPD氧化应激可以造成肺上皮细胞，成纤维细胞及巨噬细胞自噬行为发生，SIRT1在COPD的发病过程中有调节肺组织各种细胞自噬的作用，依据为:①烟雾刺激肺上皮细胞导致细胞自噬现象增加，给予SIRT1激动剂Resveratrol治疗，细胞自噬减少;②SIRT1抑制剂增加肺组织细胞的自噬现象;③SIRT1－/－的小鼠的细胞自噬水平明显增高，抑制NAD+－依赖酶PARP-1后也降低了细胞自噬的水平［10］。轻度氧化应激时SIRT1表达量会上调，并且通过自噬的途径帮助细胞度过难关，然而烟雾刺激过度导致氧化应激所引起的细胞自噬，则使细胞、组织破坏增加。通过调节SIRT1的活性可以控制细胞自噬的范围及程度，减轻COPD组织破坏程度。

2.2.2 细胞衰老与SIRT1 衰老的细胞是具有复杂且与细胞分泌相关的表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)的细胞，可以分泌 IL-6、IL-8及MPs等炎症相关细胞因子［11］。Clara细胞与Ⅱ型肺泡细胞分别是支气管和肺泡上皮细胞的祖细胞。COPD重要标志之一是这2种细胞提前出现衰老细胞的表型，这种分泌表型的出现是COPD肺部持续低水平炎症反应及破坏肺组织结构原因之一。研究发现胚胎干细胞中SIRT1的水平明显高于分化成熟的各型细胞，细胞分化及衰老伴常随着SIRT1水平的逐渐下降，COPD中烟雾引起的氧化应激反应可导致细胞内SIRT1水平的急剧下降，该过程可以通过NF-κB途径使RelA/p65亚单位乙酰化水平升高、激活炎症相关基因转录、加速细胞老化，但是RelA/p65阻断剂不能完全阻止细胞的老化，而SIRT1激动剂可以延迟细胞衰老的发生，所以SIRT1作为一种抗衰老蛋白，其降低可以直接加速COPD相关的Clara细胞与Ⅱ型肺泡细胞提前老化［12－13］。提高SIRT1活性有希望成为治疗COPD细胞老化的选择之一。

2.2.3 T细胞的活化与SIRT1 T细胞是COPD主要的反应细胞，T细胞的活化位于适应性免疫应答的中心位置，是炎症反应过程中重要的起始环节，它可以通过活化嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞等炎症细胞，进一步扩大呼吸道局部的炎症反应。SIRT1可以通过抑制T细胞活化相关的蛋白Bclaf1(Bcl2相关因子)的活性，抑制T细胞的过度活化［13］。SIRT1水平及活性降低后，抑制作用下降，Bclaf1的启动子区H3K56乙酰化水平升高，T细胞活化蛋白的活性增高，T细胞活性增加，炎症反应逐级扩大［14］。通过调控组蛋白的乙酰化水平调节T细胞等炎症细胞的活性，将为COPD提供新的治疗手段。

2.2.4 细胞凋亡与SIRT1 细胞凋亡是COPD的重要发病机制，是导致肺泡壁缺损、肺大泡形成等肺部结构破坏的原因之一。组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰的异常是除了泛素化、磷酸化以外，可以引起细胞凋亡启动的因素［16］。SIRT1水平及活性降低，可以使肺组织细胞凋亡率增加，其主要通过去酰化CDK4-pRB-E2F1这条途径，抑制由其介导的细胞凋亡，同时通过使p53去乙酰化降低其活性、抑制细胞凋亡。动物实验发现SIRT1－/－的大鼠，在应激刺激后，p53乙酰化水平明显增高，DNA损伤诱导的细胞凋亡明显增加［17］。体外研究的结果显示，SIRT1能显著抑制凋亡转录因子p53的K382位乙酰化，从而抑制p53转录活性，进而抑制其下游凋亡基因的表达［18］。但是在COPD中，SIRT1的下降是否可以通过激活p53，启动细胞凋亡程序，从而引起肺组织细胞凋亡，目前尚无确切的证据证明。

3 COPD抗氧化反应与HDAC

红系衍生核因子相关因子-2(Nuclear-factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)抗氧化信号通路是COPD烟雾氧化应激反应的主要要信号通路，参与COPD氧化应激反应、炎症基因激活、激素敏感性的调控等多种反应。Nrf2是细胞氧化损伤的重要调节剂，是CNC转录因子家族成员之一［19］。在内环境稳定的状态下，在细胞质内Nrf2与Keap1蛋白结合，各种外源和内源的小分子诱导剂可以导致Nrf2和Keap1解耦联，转入细胞核内，从而激活血红素氧化酶1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、苯醌氧化还原酶1以及谷氨酸半胱氨酸连接酶等近50种抗氧化酶基因的表达［20］。Nrf2激活是在HDAC的催化下完成的。HDAC的数量下降或功能异常，可导致Nrf2与Keap1蛋白分离困难，Nrf2的核转移率下降，抗氧化作用减弱，使肺组织应激损伤加重［21］。HDAC对抗氧化酶催化作用的下降，还可以造成COPD患者发生糖皮质激素治疗的抵抗，进一步加重肺组织局部的炎症反应［22］。研究发现，HDAC2可以直接与COPD患者来源的肺泡巨噬细胞的糖皮质激素受体结合，发挥对炎症基因转录因子NF-κB的共同抑制作用［23］。调节HDAC的活性不仅可以抑制炎症相关基因的表达，还可以激活Nrf2抗氧化信号通路，增加抗感染治疗的敏感性，减少激素治疗的抵抗。

4 T细胞亚群分化与HDAC

COPD肺组织的炎症反应与T细胞亚群比例失衡有关，T细胞向Th1亚群分化比例增加，出现Th1/Th2失衡。新的研究认为Th17/Treg比例在COPD患者也发生平衡失调，T细胞倾向于向Th17细胞分化，COPD患者外周血Th17细胞相关的细胞因子 IL-17A/IL-17F 等分泌增多［24－25］，造成 Th1/Th2/Treg/Th17失衡。氧化应激反应通过影响HDAC的功能，控制CD4+T细胞亚群分化的转录因子的表达，从而决定 T细胞亚群分化的类型［26］。HDAC1－/－的CD4+T细胞Th2型细胞因子生成增多，呼吸道过敏性炎症加重，嗜酸性粒细胞在呼吸道聚集增加，呼吸道阻力增大［27］;TLR2激动剂 Ara-LAM可以增强IL-12的启动子区组蛋白H3的乙酰化作用，而使IL-12的分泌增加，诱导T细胞向Th1方向分化［28］;Treg细胞的转录因子FOXP3启动子区的组蛋白修饰的调节是影响Treg细胞分化的主要机制，多种HDAC的活性影响FOXP3与其他蛋白形成转录复合体，影响FOXP3的转录、转录的稳定性和活性以及Treg的功能［29］，HDAC抑制剂TSA，可以提高FOXP3的稳定性及活性［30］;Th17的分化也与HDAC有关，TSA作为HDAC抑制剂，有效地减少Th1/Th17相关细胞因子IL-12/IL-23的分泌，选择性降低相关趋化因子的水平，如 CXCL9、10、11［31］。综上所述，通过调节组蛋白的乙酰化修饰，进而调控T细胞亚群的分化，有望成为COPD等炎症性疾病的治疗手段。

5 HDAC调节剂的临床应用

组蛋白乙酰化酶调节剂在临床某些领域的应用已经比较成熟，如HDAC抑制剂在肿瘤治疗中的应用［32－33］，HDAC 活性调节剂在治疗呼吸系统疾病中的应用尚在探索阶段，HDAC活性的降低可使COPD患者治疗产生激素抵抗及抗氧化能力降低，导致肺部炎症难以及时控制，提高HDAC活性有望成为治疗呼吸系统炎症性疾病的新的综合治疗靶点［34］。例如对HDAC活性具有调节作用的茶碱不仅是一种支气管扩张剂，而且可以明显增加HDAC的活性，从而在呼吸系统疾病的治疗中占据了重要的地位［35］，但是由于其作用靶点广泛，特异性较差，副作用也较大，目前迫切需要研发特异性较高的针对某一特定HDAC的药物，或者定位于某一组织、器官(如肺组织)的 HDAC抑制剂(靶向药物)。组蛋白乙酰化酶调节剂的研究的文献比较少，目前研究仍较为落后，故进一步明确疾病的组蛋白表观遗传学修饰机制，将为这些药物的研发提供基本的理论依据。

6 结语与展望

COPD中氧化应激反应使组蛋白乙酰化/去乙酰化失衡及染色质结构重塑，这种基因的表观遗传学修饰是导致炎症因子表达增加的原因;通过对T细胞分化因子的组蛋白乙酰化修饰，进而对肺部炎症类型及程度产生巨大影响，同时HDAC也影响抗氧化基因作用的正常发挥;另外组蛋白修饰异常导致的肺组织细胞的老化、自噬、凋亡与肺部炎症相互作用，更是加速病程的进展。目前COPD治疗的形势并不乐观，建立以组蛋白乙酰化/去乙酰化调整为靶点的治疗方案，可以有效阻断COPD病理进程的多个环节。如今，组蛋白修饰在COPD炎症基因的表达及细胞功能调控方面的作用正变得越来越清晰，针对相应的酶的活性进行调节必将成为新的治疗手段。针对HDAC调节剂的研究也取得了重大突破，HDAC抑制剂已广泛应用于各种恶性肿瘤治疗研究中，并显示出特有的优势，未来的研究应当继续探究组蛋白和DNA的甲基化修饰等转录后的修饰在COPD中的作用，寻找更多氧化应激所导致的表观遗传学修饰改变，建立以调节表观遗传修饰为理论基础的COPD的治疗方式，为呼吸道炎症性疾病治疗提供新的作用靶点。

［1］Sundar IK，Yao H，Rahman I.Oxidative stress and chromatin remodeling in chronic obstructive pulmonary disease and smokingrelated diseases［J］.Antioxid Redox Signal，2013，18(15):1956-1971.

［2］Ito K，Ito M，Barnes PJ.Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease［J］.N Engl J Med，2005，352(19):1967-1976.

［3］Mizuno S，Yasuo M，Bogaard HJ，et al.Inhibition of histone deacetylase causes emphysema［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2011，300(3):402-413.

［4］Winkler AR，Nocka KN，Williams CM.Smoke exposure of human macrophages reduces HDAC3 activity，resulting in enhanced inflammatory cytokine production［J］.Pulm Pharmacol Ther，2012，25(4):286-292.

［5］To M，Yamamura S，Akashi K，et al.Defect of adaptation to hypoxia in patients with COPD due to reduction of histone deacetylase 7［J］.Chest，2012，141(5):1233-1242.

［6］Ishikawa F，Miyoshi H，Nose K，et al.Transcriptional induction of MMP-10 by TGF-beta，mediated by activation of MEF2A and downregulation of class IIa HDAC［J］.Oncogene，2010，29(6):909-919.

［7］Yang SR，Wright J，Bauter M，et al.Sirtuin regulates cigarette smoke-induced proinflammatory mediator release via RelA/p65 NF-kappaB in macrophages in vitro and in rat lungs in vivo:implications for chronic inflammation and aging［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2007，292(2):567-576.

［8］Nakamaru Y，Vuppusetty C，Wada H，et al.A protein deacetylase SIRT1 is a negative regulator of metalloproteinase-9［J］.FASEB J，2009，23:2810-2819.

［9］Yao H，Chung S，Hwang JW，et al.SIRT1 protects against emphysema via FOXO3-mediated reduction of premature senescence in mice［J］.J Clin Invest，2012，122(6):2032-2045.

［10］Hwang JW，Chung S，Sundar IK，et al.Cigarette smoke-induced autophagy is regulated by SIRT1-PARP-1-dependent mechanism:implication in pathogenesis of COPD［J］.Arch Biochem Biophys，2010，500(2):203-209.

［11］Tominaga-Yamanaka K，Abdelmohsen K，Martindale JL，et al.NF90 coordinately represses the senescence-associated secretory phenotype［J］.Aging(Albany NY)，2012，4(10):695-708.

［12］Rajendrasozhan S，Yang SR，Kinnula VL，et al.SIRT1，an antiinflammatory and antiaging protein，is decreased in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，177(8):861-870.

［13］Kuilman T，Michaloglou C，Vredeveld LC，et al.Oncogene-induced senescence relayed by an interleukin-dependent inflammatory network［J］.Cell，2008，133:1019-1031.

［14］McPherson JP，Sarras H，Lemmers B，et al.Essential role for Bclaf1 in lung development and immune system function［J］.Cell Death Differ，2009，16(2):331-339.

［15］Das C，Lucia MS，Hansen KC，et al.CBP/p300-mediated acetylation of histone H3 on lysine 56［J］.Nature，2009，459(7243):113-117.

［16］Groth A，Rocha W，Verreault A，et al.Chromatin challenges during DNA replication and repair［J］.Cell，2007，128(4):721-733.

［17］Luo J，Li M，Tang Y，Laszkowska M，et al.Acetylation of p53 augments its site-specific DNA binding both in vitro and in vivo［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(8):2259-2264.

［18］Kalle AM，Mallika A，Badiger J，et al.Inhibition of SIRT1 by a small molecule induces apoptosis in breast cancer cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010，401(1):13-19.

［19］Xing HY，Liu Y，Chen JH，et al.Hyperoside attenuates hydrogen peroxide-induced L02 cell damage via MAPK-dependent Keap(1)-Nrf(2)-ARE signaling pathway［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，410(4):759-765.

［20］Kensler TW，Wakabayashi N，Biswal S.Cell survival responses to environmental stresses via the Keap1-NRF2-ARE pathway［J］.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2007，47:89-116.

［21］Wang B，Zhu X，Kim Y，et al.Histone deacetylase inhibition activates transcription factor Nrf2 and protects against cerebral ischemic damage［J］.Free Radic Biol Med，2012，52(5):928-936.

［22］Adenuga D，Caito S，Yao H，et al.Nrf2 deficiency influences susceptibility to steroid resistance via HDAC2 reduction［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010，403(3-4):452-456.

［23］Malhotra D，Thimmulappa RK，Mercado N，et al.Denitrosylation of HDAC2 by targeting Nrf2 restores glucocorticosteroid sensitivity in macrophages from COPD patients［J］.J Clin Invest，2011，121(11):4289-4302.

［24］Vargas-Rojas MI，Ramírez-Venegas A，Limón-Camacho L，et al.Increase of Th17 cells in peripheral blood of patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Respir Med，2011，105(11):1648-1654.

［25］Zhao J，Lloyd CM，Noble A.Th17 responses in chronic allergic airway inflammation abrogate regulatory T-cell-mediated tolerance and contribute to airway remodeling［J］.Mucosal Immunol，2013，6(2):335-346.

［26］Ansel KM，Djuretic I，Tanasa B，et al.Regulation of Th2 differentiation and Ⅱ4 locus accessibility［J］.Annu Rev Immunol，2006，24:607-656.

［27］Grausenburger R，Bilic I，Boucheron N，et al.Conditional deletion of histone deacetylase 1 in T cells leads to enhanced airway inflammation and increased Th2 cytokine production［J］.J Immunol，2010，185(6):3489-3497.

［28］Bhattacharya P，Gupta G，Majumder S，et al.Arabinosylated lipoarabinomannan skews Th2 phenotype towards Th1 during Leishmania infection by chromatin modification:involvement of MAPK signaling［J］.PLoS One，2011，6(9):e24141.

［29］Zhang H，Xiao Y，Zhu Z，et al.Immune regulation by histone deacetylases:a focus on the alteration of FOXP3 activity［J］.Immunol Cell Biol，2012，90(1):95-100.

［30］Tao R，de Zoeten EF，Ozkaynak E，et al.Deacetylase inhibition promotes the generation and function of regulatory T cells［J］.Nat Med，2007，13(11):1299-1307.

［31］Bosisio D，Vulcano M，Del Prete A，et al.Blocking TH17-polarizing cytokines by histone deacetylase inhibitors in vitro and in vivo［J］.J Leukoc Biol，2008，84(6):1540-1548.

［32］Kuo SJ，Lin HY，Chien SY，et al.SIRT1 suppresses breast cancer growth through downregulation of the Bcl-2 protein［J］.Oncol Rep，2013，30(1):125-130.

［33］封 冰，陈龙邦.微小RNA与表观遗传调控:肿瘤治疗新策略［J］.医学研究生学报，2011，24(1):92-95.

［34］Barnes PJ.New therapies for chronic obstructive pulmonary disease［J］.Med Princ Pract，2010，19(5):330-338.

［35］文 文，赖国祥.慢性阻塞性肺疾病气道重构的研究进展［J］.医学研究生学报，2008，21(11):1214-1218.