低T3综合征研究进展

刘艳清，张 珍综述，邵加庆审校

0 引 言

正常甲状腺功能病态综合征或非甲状腺疾病综合征(nonthyroidal illness syndrome，NTIS)是指严重的非甲状腺疾病引起的甲状腺功能检查的异常，表现为T3、T4水平下降，而促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)在正常范围，临床上无甲状腺功能低下表现，其中T3水平下降更多见，又称为“低T3综合征(low triiodothyronine syndrome，LT3S)”。这组甲状腺激素异常最早是由Reichlin等［1］在晚期非甲状腺疾病的患者血清中发现。有文献报道，44%危重病例伴有甲状腺激素异常，以LT3S最常见，其与患者的预后密切相关［2］。认识和掌握LT3S及其所伴随的甲状腺功能检查上的变化，对于防止误诊、错治非常有必要。现就近年来有关LT3S的研究进展作一综述。

1 发病机制

LT3S可在很多临床状态下发生，如饥饿、创伤、感染、心脏疾病、肾脏疾病以及肝脏疾病等。目前，有关其发病机制尚不十分明确，可能与以下机制有关。

1.1 下丘脑-垂体-甲状腺轴异常 LT3S患者的血清TSH浓度大都处于正常范围，这主要是由于疾病状态下垂体对外周血T3、T4的反应能力下降所致。Warner等［3］认为在中枢性甲状腺功能减退征(简称甲减)和重症疾病状态下，不仅TSH对甲状腺激素释放激素的应答减弱，TSH的脉冲分泌也相对减少，从而减弱了对甲状腺的刺激。Fliers等［4-5］在NTIS患者的尸检中发现位于下丘脑旁室核的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)基因表达减少，认为TRH不仅能调节TSH和甲状腺激素的合成，而且是调节下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamus pituitary thyroid，HPT)轴设定点的关键所在。因此，目前多数学者认为LT3S存在HPT轴功能的改变。

1.2 外周甲状腺激素代谢障碍 在正常人群中，20%的T3由甲状腺分泌，80%的T3由T4在外周组织中经脱碘作用而生成。LT3S患者中，甲状腺分泌T3正常，但由T4转化而来的T3减少，以往的相关研究推测其与脱碘酶的活性改变有关［6-7］。在各种危重疾病中，处于应激状态的机体组织分泌大量的儿茶酚胺(Catecholamines)、糖皮质激素(Glucocorticoid)、皮质醇(Cortisol)等，使1型脱碘酶(type 1 deiodinase，D1)和2型脱碘酶(type 2 deiodinase，D2)活性受抑或含量下降，从而导致外周组织中T4转化为T3减少，致使血清T3浓度下降，这在以往被认为是LT3S发生的关键［8］。T4的内环脱碘酶被激活，T4转换为血清反T3增加，同时D1、D2活性受抑制或含量下降使血清反T3代谢分解亦减少，故而血清中血清反T3浓度升高。虽然T4转变为T3受到抑制，但其余途径的代偿可使T4浓度保持正常或稍下降。

1.3 甲状腺激素结合蛋白的改变 T3和T4释放入血后，以2种形式在血液中运输，即与血液中蛋白质结合和呈游离状态，两者之间可互相转变，保持动态平衡，以满足机体需要［9］。Warner等［3］近期的一项研究发现，在急性病模型中血清T3、T4的降低先于D1活性的降低，表明早期这些激素的下降在很大程度上可能是由于一种急性期反应引起的血清甲状腺激素结合能力的降低。Han等［10］认为潜在的甲状腺激素结合功能紊乱可能在NTIS的发病机制中起到了一定的作用;研究还显示，低血浆白蛋白和高APACHEⅢ评分是肠瘘患者发生NTIS的高危因素。这种抑制与血清游离脂肪酸的量有一定关联。血浆白蛋白能与多种化合物结合，其中包括脂肪酸，后者能替代甲状腺激素而与甲状腺激素结合球蛋白(thyroxine binding globulin，TBG)结合。LT3S患者血浆白蛋白降低，故脂肪酸对T3、T4的竞争力增加。另外，重症疾病时的应激状态抑制肝产生TBG，影响甲状腺激素与TBG的结合，使甲状腺激素浓度下降。

1.4 三碘甲状腺原氨酸受体的调节作用 Williams等［11］通过对NTIS患者外周血单核细胞及肝组织中T3受体信使核糖核酸量的测定证实，NTIS时组织中T3受体表达水平的升高是维持甲状腺功能正常的关键原因，并认为T3主要是通过T3受体而发挥其组织效应的。T3受体由原癌基因c_erb A编码，当LT3S患者细胞内和循环T3浓度降低时，c_erb A mRNA表达上调，合成更多的T3受体，核受体位点的增加对维持组织正常的甲状腺功能是必要的，是机体的一种代偿反应。如T3受体 mRNA水平的变化能引起受体蛋白增加，则这种变化可能是维持LT3S患者正常甲状腺功能状态的一个重要环节。

1.5 细胞因子的作用 相关研究表明，炎性细胞因子可在下丘脑、垂体或其他组织水平影响 TSH、TRH、T3和甲状腺结合球蛋白的合成，同时降低D1活性和细胞核T3受体的结合能力，从而使甲状腺功能发生和NTIS相似的变化。如白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)通过氧化应激降低D1、D2活性，导致T3生产减少及血清反T3清除降低;另外，IL-6还可通过JAK/STAT通路诱导D3活性，使甲状腺激素灭活［12］。早期研究发现，给人体和动物模型输注肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)或IL-1能模拟NTIS的甲状腺功能异常。但这种甲状腺功能的改变是属于细胞因子引起的全身反应，抑或是由细胞因子直接引起，尚难以确定。

1.6 硒缺乏 人体有2种主要含硒酶即D1和谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase，GPx)。硒缺乏降低了甲状腺中的GPx活性，因而损伤了甲状腺细胞抵抗自由基氧化损伤的防御能力，而在碘被活化成T4过程中又需要自由基介导;此外，硒缺乏降低了甲状腺中的D1活性，从而减少了T4的代谢活化进而降低了T3产量。在重症疾病状态下，硒缺乏则更容易发生LT3S。

2 LT3 S的诊断与临床意义

在 NTIS中 LT3S最常见，约占住院患者的70%。LT3S甲状腺激素改变的主要特点是血清T3降低、血清反T3升高、TSH在正常范围、甲状腺本身功能正常。对于LT3S的诊断较复杂，其本身缺乏特异性的临床表现，并无特殊的影像学改变，甲状腺超声图、甲状腺摄取率和扫描及其他放射性研究都不能诊断LT3S，主要根据原发疾病的临床表现、程度、实验室检查及甲状腺激素变化的持续观察来确定。T4型甲状腺功能亢进征(简称甲亢)，其临床表现同典型甲亢，部分T4型甲亢为甲亢合并LT3S，患者血中T4、血清游离T4增高，而T3含量正常或降低，可发生在1/3以上的碘甲亢或同时全身并发有严重疾患的甲亢患者，在后一种情况时，血中血清反T3升高。判断原发性甲减最敏感的指标是TSH，通常是明显增高，而NTIS状态时TSH被抑制，但当TSH正常或轻度增高则要具体根据病情判断。临床上只有极少数NTIS患者TSH在正常水平以上，且甲减患者T4比T3下降发生早且下降幅度大，而NTIS时T4与T3变化的规律与甲减恰好相反。在排除下丘脑和垂体性疾病的情况下，将继发性甲减和NTIS的鉴别诊断联系起来，NTIS患者通常表现出较高的皮质醇水平，垂体泌乳素和促性腺激素正常，而继发性甲减患者，皮质醇和促性腺激素水平下降，偶伴垂体泌乳素水平上升。目前，推荐的检查项目包括:血清总T4、血清总T3、TSH、血清游离 T4、血清游离 T3、血清反T3。典型的改变是T3下降，血清反T3升高，T4正常或降低，TSH正常或轻度降低。患者的病史和能证明原发性甲状腺功能异常的实验室检查对NTIS的鉴别诊断也有所帮助。在重症患者中，甲状腺功能异常的诊断需多次检测及动态观察(数日至数周)，以判断是否为NTIS，再做出最终诊断。

越来越多的证据显示LT3S与各种危重症关系密切，如脑外伤、严重肾疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、儿童中枢系统感染等，可作为对危重患者病情及预后的一项参考指标［13-14］。对伴LT3S的重症患者，许多临床研究者提出疑问:“LT3S”的出现是机体在疾病状态下的一种保护性适应过程还是对应激性损伤的非适应性反应?虽然在临床上NTIS的出现不尽相同，但甲状腺激素水平依然可作为伴有NTIS重症患者的预后检测因子。一般观点认为NTIS是机体在应激状态下为保存能量而使整体代谢下调。然而最近有研究表明，在重症疾病急性期NTIS可视为一种免疫反应，当疾病进入慢性期时NTIS转为影响疾病恢复的不利因素，可能延长疗程，但每个组织或器官受甲状腺激素代谢影响程度不一致，故也认为NTIS是一种时间依赖性和器官特异性的疾病，甲状腺激素水平的改变与疾病的进展和预后有潜在联系［15］。英国和加拿大许多研究者得出类似结论，即当左心室射血分数＜45%时，血清T3水平被视为心脏复苏成功与否的标志。Bunevicius等［16］认为LT3S是疾病严重程度和抑郁症状的一个强有力的独立预测因子，接受外科治疗的脑肿瘤患者应考虑LT3S的诊断及相应的术前管理。Horacek等［17］研究结果显示，血清T3越低，血清反T3越高，终末期肾病患者预后越差。杨丽莉等［18］也认为慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)患者随着肾疾病进展，血清总T3、血清游离T3显著降低，血清总T4、血清游离T4、TSH无明显改变;研究还显示，CKD病程越晚，LT3S的发生率越高，在CKD 4期、5期患者中高达81.25%、92.5%。大量统计数据表明，低血清总T4是疾病更为严重的信号，与死亡率密切相关［19-20］。但由于国内很多急诊、ICU等非内分泌科医师未对危重患者进行常规甲状腺功能检查，以至于欠缺LT3S的临床资料。因此，动态观察危重患者甲状腺激素浓度的变化，对进一步研究LT3S及指导临床医师判断重症患者的病情及预后有着重要的参考价值。

3 治疗探讨

通常认为LT3S的治疗主要是对原发疾病的治疗。最近有研究表明，对患者进行积极的康复治疗，方案如进行早期强化康复活动和合理的营养管理等，有助于甲状腺功能的恢复，缩短住院时间［21-23］。另一项随机安慰剂对照试验表明，对严重感染性疾病患者辅助补充硒治疗可改善患者的临床结果［20］。而甲状腺激素替代治疗对重症疾病患者的预后是否有益一直都是个极具争议的话题。

有研究发现，给禁食、烧伤及透析的终末期肾病患者补充甲状腺激素不仅无有利作用，而且会增加死亡率［24］。持续给予长期重症疾病患者TRH和生长激素释放肽-2，增加垂体激素的储备，使甲状腺激素稳定在生理水平，减少分解代谢和骨降解［25］。一项对肥胖和伴有NTIS患者的系统性回顾性分析显示，对目前补充甲状腺激素治疗获得的数据提出了质疑:给予限制热卡的肥胖患者生理剂量的甲状腺激素治疗，并不能确定获得持续性效果。同样，对NTIS患者进行甲状腺激素替代治疗后，其死亡率并未显著改善，且这种治疗可能会发生亚临床或是显性甲状腺机能亢进，从而导致肌肉消耗、乏力甚至对心脏产生不良效应［26-27］。另外有数据显示，长期使用甲状腺激素替代治疗的患者，其心血管疾病和骨折发生率均增高［28］。吴慧娟等［29］报道左旋甲状腺激素替代治疗充血性心力衰竭伴LT3S患者，可加快患者心功能恢复，缩短住院时间。然而，是否能降低死亡率目前尚未得到证实。对于伴有LT3S的ICU患者，单独使用T4治疗血清T3浓度不能达到正常水平，可能由于重症疾病状态下外周T4向T3转换障碍，但有研究发现短期T4治疗可改善患者的最大耗氧量［30］。对于难治性心力衰竭，给予小剂量 T4(6.25～25μg/d)治疗1个月后，对照组14%患者因恶性心率死亡，治疗组血清中脑钠肽、射血分数和心功能明显改善，未出现恶性心率事件［31］。最新研究表明，口服T3疗法能减轻接受冠脉搭桥手术患者术后血清T3下降的幅度，但是否有明确的临床效益仍需进一步调查研究［32］。虽然目前对伴LT3S的重症患者给予小剂量T3/T4替代治疗取得了一定的疗效，但这些研究报道仅限于原发的心肺疾病，缺乏大样本的临床数据，尚需多中心、大样本、随机对照研究加以印证。

4 结 语

重症疾病患者血清甲状腺激素水平呈低T3甚至低T4状态，具有评估疾病严重程度的价值，对治疗效果和预后判断具有一定的临床意义。总的来说，对LT3S而言，采用甲状腺激素或其类似物补充疗法是否有益尚无肯定性结论。只要无明确的证据说明其益处，甲状腺激素替代治疗都不应被推荐应用于NTIS的治疗［33］。期待在其机制研究和治疗策略方面有更为深入可靠的研究，为临床治疗提供更为确切的数据支持。

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