脂联素基因单核苷酸多态性与妊娠期糖尿病相关性的临床意义

张 春(综述),梁旭霞(审校)

(广西壮族自治区人民医院妇产科，南宁 530021)

脂联素是由脂肪组织特异性分泌的蛋白质，由人类脂联素基因编码[1]。脂联素基因由3个外显子和2个内含子构成，编码244个氨基酸,有潜在的调节胰岛素敏感性的作用[2-3]。糖耐量减低的程度随妊娠进展而不同，多数孕妇于产后糖耐量很快恢复正常，如再次妊娠，GDM的复发率为17%～70%。产后糖耐量恢复正常的妇女在今后的生活中倾向于发展为2型糖尿病，这些妇女5～15年后诊断为2型糖尿病的概率是25%～60%，GDM患者所生的孩子将来患糖尿病的风险比普通人高2～4倍[4-5]。年龄、肥胖、种族、不良生育史和糖尿病家族史是影响GDM的主要因素，其他环境因素(如经济、文化水平及饮食结构等)都与肥胖、种族有协同作用[6]。有研究认为,GDM是遗传物质在妊娠期间引发胰岛素抵抗增加而导致的[7]。现对研究脂联素基因单核苷酸多态性与GDM的相关性的圆心及临床意义进行综述。

1 脂联素基因单核苷酸多态性与GDM的相关性

近年来，国内外许多学者相继研究脂联素基因单核苷酸多态性与各代谢性疾病发生的相关性。目前许多研究表明脂联素基因多态性与代谢性疾病的发生相关，不同群体研究结果之间存在显著差异[8]。研究表明，GDM与2型糖尿病在许多方面相似，胰岛素缺陷和胰岛素抵抗是两者重要的发病机制[4,9-11]。夏晖等[2]研究在中国人群中对脂联素基因的两个单核苷酸的多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)SNP+276和SNP+45进行筛查，结果表明：SNP+45的3种基因型分布差异有显著性,糖尿病患者群中G→G基因型明显多于非糖尿病患者人群,提示该基因可能是中国人2型糖尿病的易患基因，也可能是GDM的易患基因。郑艳莉等[12]研究了脂联素基因单核苷酸多态性+45T→G及+276G→T与GDM及妊娠结局的关系，结果提示，脂联素基因单核苷酸多态性+45T→G与GDM的发生存在一定关联，亦与其妊娠结局有关；单核苷酸多态性+276G→T与GDM的发生及妊娠结局无明显关联。陈震宇等[13]报道了脂联素基因启动子区单核苷酸多态性与GDM的相关性。结果提示脂联素基因-11426A→G位点多态性可能与GDM的发生有关，G等位基因在GDM孕妇中分布频率增加，A→G突变可能通过降低血清脂联素水平参与GDM的发生。刘楼等[14]认为，GDM患者的脂联素外显子2和内显子2上存在等位基因单核苷酸多态性，与GDM患者血清脂联素水平有明显相关。Grimsby等[15]报道表明，进一步研究对脂联素基因具有活化性能的酶或催化剂，将是治疗妊娠期糖尿病潜在的新药物的发展方向。

2 脂联素与GDM的相关性

脂联素参与调节胰岛素抵抗和葡萄糖代谢。Mazaki-Tovi等[16]研究认为，怀孕会增加胰岛素抵抗，因此脂联素类似一个胰岛素抵抗调制器。Lacroix等[17]报道支持脂联素水平较低的女性在妊娠期更易出现胰岛素抵抗，并增加患GDM风险的观点。脂联素与胰岛素抵抗有高度相关性，脂联素调节异常与GDM肥胖有关联，与妊娠期间身体质量指数呈负相关[18-20]。Vitoratos等[21-22]研究在探讨妊娠期和产后血清脂联素的变化与胰岛素抵抗的关系中，也支持血清脂联素水平的增加或降低与胰岛素抵抗相应改变的观点。Paradisi等[23]认为脂联素不是GDM的独立预测指标。Kinalski等[24]的研究结果表明，脂联素浓度可能不是简单地反映GDM产妇肥胖和胰岛素抵抗的状态，但可能是导致怀孕期间葡萄糖代谢异常的重要因素之一,筛选此类脂联素水平较低的患者可潜在影响和预防GDM。杨海澜等[25]报道了胎盘部位脂联素及其受体基因信使RNA表达在GDM病理状态下的变化趋势及与新生儿体质量、新生儿重量指数之间的关系，结果提示胎盘组织中存在脂联素及其受体基因的表达；胎盘来源的脂联素及其受体可能参与了胎儿生长发育的调节。

3 脂联素为GDM的诊治提供新方向

GDM是于妊娠期诊断的糖耐量减低和糖尿病的总和,如控制不当可导致严重的母体和胎儿近期和远期并发症或合并症。从2011年12月1日起，我国开始实施新的妊娠期糖尿病诊断行业标准，新标准中糖耐量的正常数值分别缩小为空腹5.1 mmol/L，服用葡萄糖后1 h为10.0 mmol/L，服用葡萄糖2 h后的血糖值为8.5 mmol/L，任何一次血糖值异常都可以诊断为妊娠期糖尿病。何镭等[26]通过对GDM餐后血糖水平与妊娠结局的研究，提出GDM孕妇产前血糖与妊娠结局有关,血糖水平越高,妊娠结局越差,应严格控制产前血糖至理想水平。妊娠期应对血糖水平全面评估，应注意以下两点：①如果孕前已经诊断糖尿病，一定要做全面的评估，包括眼底、心功能、肝肾功能、血脂等检查，化验糖化血红蛋白了解近期血糖控制情况，如果口服降糖药要改为胰岛素，剂量稳定后再怀孕，孕期血糖控制平稳，母婴的不良结局发生概率也会大大降低。②如果孕前未做检查，但早孕期空腹血糖提示可能为糖尿病合并妊娠者，要通过监测大轮廓血糖，在饮食运动指导的前提下，尽早使用胰岛素，从最低剂量开始，根据血糖情况调整，在短时间内将血糖调整至比较稳定的水平，胎儿长期暴露在高血糖的环境下发生心脏畸形及其他畸形以及生后代谢异常的机会增加。临床医师如果仅仅依靠孕期糖耐量检查来判断是否为GDM，会漏诊部分患者，进而影响妊娠结局。如何提高GDM的检出率，是研究方向之一。目前GDM的治疗方法有以下几点：饮食调节；运动治疗；胰岛素治疗；GDM病情监测。临床上，因GDM患者存在不同年龄、体质量指数、种族、有无不良生育史及糖尿病家族史等的差异，治疗效果不一。程飞等[27]研究孕期脂联素水平变化与GDM发病的关系，提示GDM组孕妇脂联素水平显著下降，低脂联素血症不仅反映了母体肥胖和胰岛素抵抗状态，而且可能促进了孕期糖代谢损害的发生，低脂联素血症是预测GDM发病和转归的重要因素之一。所以研究脂联素为GDM诊治提供新的方向，对调整现有GDM诊断标准及进行个性化的新的治疗方案提出可能依据。

4 小 结

近年来,妊娠合并糖代谢异常发生率逐年增加，由于临床医师的及时诊断和规范治疗，使得妊娠合并糖代谢异常的母儿结局明显改善，但现有针对妊娠合并糖代谢异常的诊治仍存在一定局限性，临床监管困难，治疗效果受影响。脂联素基因与各代谢性疾病的发生有相关性，而目前基因多态性又是产科的研究热点之一，研究脂联素基因单核苷酸多态性与GDM相关性的最终目的是更大程度地提高GDM的检出率，更好地对高危孕产妇进行管理、监测，做好疾病的二级预防工作，同时指导临床进行有效的治疗，以减少合并GDM的危害，减少母体和胎儿近期和远期并发症或合并症，改善母儿结局。

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