胰高血糖素样肽1类药物在2型糖尿病治疗中的应用

马淑芳(综述)，王运兴，孙丽静(审校)

(河北省唐县人民医院内分泌科，河北 保定 072350)

胰岛β细胞功能进行性丧失是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的根本机制，确诊该病时其功能多丧失约50%。如何妥善控制血糖、更有效保护β细胞功能、扬长避短并改善糖尿病结局，一直广受关注。常规治疗T2DM的药物有磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类及胰岛素等。而胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是人体强有力的促胰岛素分泌肽类激素，通过G蛋白偶联受体代谢途径可调控血糖。最近，以GLP-1代谢途径为治疗靶点的GLP-1类药物，主要有两大类即GLP-1类似物和DPP-4抑制剂。GLP-1类药物具有改善β细胞功能并阻止其凋亡、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、抑制食欲等作用，从而发挥其独特的多环节降糖效应。该文就GLP-1相关药物在T2DM治疗中的应用进展予以综述。

1 GLP-1

GLP-1是正常人进餐、口服或静脉注射葡萄糖后刺激肠道而释放的肠促胰岛素激素，主要由小肠下段和结肠的L细胞分泌，在胰腺的α细胞、脑干和下丘脑中也有少量存在。生理功能主要包括：通过G蛋白偶联受体途径调控胰岛素基因表达，增加胰岛素的生物合成；增加β细胞积聚，促进β细胞分化，减少凋亡；剂量依赖性地延缓胃排空、产生短暂饱胀感减退食欲；调节胰岛素和胰高血糖素分泌而影响葡萄糖代谢；通过作用于下丘脑降低热量摄取[1-2]。作为肠促胰素激素之一，GLP-1集多效于一身。在T2DM患者中，GLP-1的分泌受损，且生理功能显著降低。外源性GLP-1刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的作用呈葡萄糖浓度依赖性：血糖正常时，静脉注射生理量GLP-1能显著增加胰岛素分泌，低血糖状态时，其促胰岛素分泌作用减弱，此时继续输注，血糖不再下降。因此，发生低血糖的风险较低。

2 GLP-1类药物

以GLP-1代谢途径为治疗靶点的GLP-1类药物，目前的研究主要集中在两条途径上：对DPP-4不敏感的长效GLP-1类似物；选择性DPP-4抑制剂。

2.1GLP-1类似物 GLP-1类似物有多种，包括艾塞那肽、利拉鲁肽等。其临床应用的有效性和安全性已获多项临床研究证实。

2.1.1艾塞那肽 艾塞那肽于2005年4月由美国食品药品管理局批准上市，2009年8月在中国上市。由39个氨基酸组成，与人类GLP-1有53%同源性，与GLP-1受体具有高亲和力，且不被DPP-4降解；半衰期为2.4 h，皮下注射后生物活性可持续10 h[3]。使用方法：5 μg或10 μg皮下注射，每日2次。目前，每周1次的剂型已被美国食品药品管理局批准用于临床[3]。有研究显示，两种剂型降低体质量的作用相似，每周1次的剂型降糖作用更强；主要不良反应恶心的发生率更低，应用更方便。与胰岛素促泌剂相似，艾塞那肽亦可降低糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，但有减少餐后血糖漂移、低血糖事件及减轻体质量等益处；艾塞那肽(10 μg皮下注射，每日2次)或甘精胰岛素(每日1次)治疗比较，两者均使HbA1c降低，甘精胰岛素主要降空腹血糖，而艾塞那肽组既可有效改善餐后血糖，餐后2 h及全天的血糖漂移更少，低血糖发生率更低，且更好地兼顾血糖与体质量[4-5]。国外学者发现，艾塞那肽短程给药，加快胰岛素分泌，可使血浆胰岛素浓度增加高达3倍多，尤其是第一时相，促使分泌模式向正常转变，但是，胰岛β细胞功能改善是否可以持续长久，仍有待观察[6]。

2.1.2利拉鲁肽 利拉鲁肽目前已在欧洲、日本和美国等地上市，我国也于2011年6月上市。其分子结构与人GLP-1具有97%的同源性。利拉鲁肽更换了1个氨基酸，并增加了1个不易被DDP-4降解的16碳棕榈酰侧链，使其更具代谢稳定性，半衰期延长至12～14 h。故皮下注射每日1次，即能保持有效药物浓度[7]。临床有效性和安全性，同样已有利拉鲁肽对糖尿病的疗效和作用系列研究作出评价(liraglufide effectand action in diabetes，LEAD)。无论是否联合其他降糖药，利拉鲁肽均能有效降低血糖。利拉鲁肽可改善第一时相及由精氨酸刺激的胰岛素分泌，控制HbA1c比格列美脲、甘精胰岛素效果更好，而其低血糖及严重不良反应发生率等方面与甘精胰岛素无显著差别[8-10]。荟萃分析表明，利拉鲁肽在控制体质量、降低血压方面均存在优势，尤其基线血压较高者更为明显[11]。此外，利拉鲁肽还可以改善T2DM患者的血脂谱、C反应蛋白和脑钠肽水平，从而降低心血管风险。轻中度肾功能不全对其药动学无明显影响[8]。

2.1.3利拉鲁肽与艾塞那肽 利拉鲁肽与艾塞那肽比较，两者减轻体质量效果相似，但前者耐受性更好，具有更高的人GLP-1同源性，抗体生成率更低(8.6% vs 43%)，为期26周的LEAD-6对比研究显示，对二甲双胍和(或)磺脲类药物极量治疗仍控制不佳者，加用利拉鲁肽(1.8 mg，每日1次)能更有效地控制血糖，降低HbA1c比艾塞那肽(10 μg，每日2次)效果更显著，分别降低了1.12%和0.79%，有更多患者达到HbA1c<7%(54% vs 43%)，利拉鲁肽引起的恶心持续时间更短，数周后发生率显著降低，并与安慰剂相当[12]。可见，与艾塞那肽相比，利拉鲁肽控制血糖、HbA1c及改善胰岛β细胞功能更具优越性，且不良反应更少[13-14]。

2.2DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀等。作为一种基于肠促胰素的新型口服降糖药，DPP-4抑制剂拥有全新的作用机制和独特的胰岛α细胞调控效应，不与其他降糖药物、降压药、降脂药、抗血小板药物等发生作用。DPP-4抑制剂能够安全、有效地降低血糖，且对血压、血脂谱、生活质量均有益处，低血糖等不良反应发生率仅为磺脲类药物的1/5[15]。DPP-4抑制剂具有延缓或逆转T2DM自然病程的潜能。因此，这类药物为T2DM治疗学进展带来了新的希望。目前，DPP-4抑制剂已被国内外多个机构和组织纳入T2DM治疗的临床路径。英国国家卫生医疗质量标准署建议，若无法耐受多项治疗或存在显著的低血糖风险，此类制剂可作为一线药物或基于二甲双胍的联合用药[16]。最近，日本学者亦认为其可作为综合性治疗的一种合理药物选择[17]。

2.2.1西格列汀 西格列汀的降糖作用呈剂量依赖性，表现为钟型曲线，临床推荐剂量为100 mg，每日1次，此时效应最强。西格列汀可有效控制血糖；低血糖发生率极低，显著低于磺脲类和或胰岛素联用[18]；不增加体质量或轻度减轻体质量。单用二甲双胍控制不佳时，有随机对照研究采用二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+吡咯列酮，结果显示，降糖效应相似，前者不导致水肿或体质量增加，提示西格列汀的耐受性更好[19]；另有研究采用二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+格列美脲后，HbA1c均达标，两药降HbA1c效果相似；加用西格列汀的低血糖发生率显著低于格列美脲，分别为7%、22%；对体质量影响上，加用西格列汀者体质量略降低0.8 kg，而格列美脲则增加1.2 kg[20]。对二甲双胍联用一种磺脲类控制不佳者，加用西格列汀或吡咯列酮后改善整体血糖效应相当，但加用西格列汀，在控制空腹血糖方面则略逊一筹[21]。

2.2.2维格列汀 维格列汀于2011年8月在中国正式批准上市。作为一种高选择性的DPP-4抑制剂，与GLP-1类似物不同，维格列汀不影响胃排空，具有良好的耐受性、有效性和安全性[22]。其主要通过增强胰岛α细胞和β细胞对葡萄糖的反应性而控制血糖。因此不论单药，还是联用(二甲双胍、胰岛素)，均效果肯定，并且比磺脲类具有更低的低血糖发生率，尤其适合老年T2DM患者而不需要调整剂量。该药优势独特，临床应用前景广阔，为T2DM治疗提供了新选择。

2.2.3沙格列汀 沙格列汀于2011年5月获准上市，是首个被我国国家食品药品监督管理局批准、具有单药和与二甲双胍联合治疗T2DM的双适应证DPP-4抑制剂。无论是作为单药治疗还是与二甲双胍的联合治疗，沙格列汀均有效促进胰岛素分泌，降低HbA1c水平，改善血糖控制，且低血糖发生率低，无胃肠道不良反应，具有较好的安全性和耐受性。推荐剂量为5 mg，每日1次给药，服用时间不受进餐影响[23]。

2.2.4利格列汀 利格列汀由勃林格殷格翰公司开发，优势在于主要经粪便排泄，静脉给药经肾排泄量约30.8%，口服约5%，患者耐受性好，无需定期复查肝肾功能，且不影响体质量，药物相互作用少，低血糖发生率低，与二甲双胍联用效果较佳。在日本进行的一项利格列汀Ⅲ期临床试验证实，5 mg或10 mg，每日1次，口服52周，具有良好的安全性和耐受性，且不增加低血糖的风险或体质量增加[24]。在低血糖、体质量增加和心血管终点事件或中风方面，利格列汀不次于常规降糖药物，特别是二甲双胍和磺脲类，比格列美脲更安全[25]。

2.3GLP-1类似物与DPP-4抑制剂 GLP-1类似物因其降糖作用更显著，且还能带来一些降糖外的获益，已成为T2DM的新型重要药物，临床应用日趋普遍。但其不良反应如胃肠道反应、诱发感染、急性胰腺炎、甲状腺髓样癌、肝肾功能损害等，同样不容忽视。因此，有待于临床实践进一步验证。

DPP-4抑制剂降血糖安全、有效，对血压、血脂谱、生活质量均有益处，药物间相互作用少，不良反应发生率低。因此，在动物实验中，DPP-4抑制剂尚具有延缓或逆转T2DM自然病程的潜能，尤其振奋人心。与GLP-1类似物相比，已有更多证据支持，DPP-4抑制剂的治疗依从性更高，临床耐受性更好。目前，DPP-4抑制剂已被国内外多个机构和组织纳入T2DM治疗的临床路径[26]。

3 小 结

对于T2DM这种复杂的、不断进展的代谢性疾病，主要治疗目标是控制血糖及预防并发症发生。GLP-1类似物及DPP-4抑制剂作为新型的降糖药物，在降糖的同时，对β细胞有保护作用及降低心血管危险因素。后者为口服剂型，故其依从性好，在临床应用更为普遍。目前，此类药物已被我国2010年《中国2型糖尿病防治指南》列为T2DM治疗推荐用药，用于二甲双胍、磺脲类等药物控制未达标或不耐受患者的备选联合用药，在糖尿病治疗领域前景广阔。

[1] Ranganath LR.Incretins:physiological and therapeutic implications of glucose-dependent insulinotrop icpolypeptide and glucagon-like peptide-1[J].J Clin Pathol,2008,61(4):401-409.

[2] Burcelin R,Cani PD,Knauf C.Glucagon-like peptide-1 and energy homeostasis[J].J Nutr,2007,137(11 Suppl):2534S-2538S.

[3] 邹大进，陈榕.肠促胰素类药物治疗2型糖尿病的临床评价[J].内科理论与实践,2011,6(4):270-273.

[4] Davies MJ,Donnelly R,Barnett AH,etal.Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes:results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin(HEELA) study[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(12):1153-1162.

[5] Barnett AH,Burger J,Johns D,etal.Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea:a multinational,randomized,open-label,two-period,crossover noninferiority trial[J].Clin Ther,2007,29(11):2333-2348.

[6] Bunck MC,Diamant M,Corner A,etal.One-year treatment with exenatide improves beta-cell function,compared with insulin glagine,in metformin-treated type 2 diabetic patients:a randomized,controlled trial[J].Diabetes Care,2009,32(5):762-768.

[7] Russell-Jones D.Molecular,pharmacological and clinical aspects of liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue[J].Mol Cell Endocrinol，2009,297(1/2):137-40.

[8] Vilsbøll T,Brock B,Perrild H,etal.Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue,improves pancreatic B-cell function and arginine-stimulated insulin secretion during hyperglycaemia in patients with Type 2 diabetes mellitus[J].Diabet Med,2008,25(2):152-156.

[9] Garber A,Henry R,Ratner R,etal.Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes(LEAD-3 Mono):a randomised,52-week,phase III,double-blind,parallel-treatment trial[J].Lancet,2009,373(9662):473-481.

[10] Russell-Jones D,Vaag A,Schmitz O,etal.Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus(LEAD-5 met+SU):a randomised controlled trial[J].Diabetologia,2009,52(10):2046-2055.

[11] Yang W,Chen L,Ji Q,etal.Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride(both in combination with metformin)and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China,South Korea and India:a 16-week,randomized,double-blind,active control trial[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(1):81-88.

[12] Buse JB,Garber A,Rosenstock J,etal.Liraglutide treatment is associated with a low frequency and magnitude of antibody formation with no apparent impact on glycemic response or increased frequency of adverse events:results from the Liraglutide Effect and Action in Diabetes(LEAD) trials[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(6):1695-1702.

[13] Buse JB,Rosenstock J,Sesti G,etal.Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes:a 26-week randomised,parallel-group,multinati-onal,open-label trial(LEAD-6)[J].Lancet,2009,374(9683):39-47.

[14] Buse JB,Sesti G,Schmidt WE,etal.Switching to once-daily liraglutide from twice-daily exenatide further improves glycemic control in patients with type 2 diabetes using oral agents[J].Diabetes Care,2010,33(6):1300-1303.

[15] Rathmann W,Kostev K,Gruenberger JB,etal.Treatment persistence,hypoglycaemia and clinical outcomes in type 2 diabetes patients with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas:a primary care database analysis[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(1):55-61.

[16] 陆菊明.2型糖尿病治疗新药沙格列汀的药理及临床评价[J].中国新药杂志,2011,20(21):2039-2043.

[17] Sakamoto Y,Oyama JI,Ikeda H,etal.Effects of sitagliptin beyond glycemic control:focus on quality of life[J].Cardiovasc Diabetol,2013,12:35.

[18] Monami M,Iacomelli I,Marchionni N,etal.Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2010,20(4):224-235.

[19] Chawla S,Kaushik N,Singh NP,etal.Effect of addition of either sitagliptin or pioglitazone in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus on metformin:a randomized controlled trial[J].J Pharmacol Pharmacother,2013,4(1):27-32.

[20] Arechavaleta R,Seck T,Chen Y,etal.Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy:a randomized,double-blind,non-inferiority trial[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(2):160-168.

[21] Liu SC,Chien KL,Wang CH,etal.Efficacy and safety of adding pioglitazone or sitagliptin to patients with type 2 diabetes insufficiently controlled with metformin and a sulfonylurea[J].Endocr Pract,2013,27:1-30.

[22] He YL.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin[J].Clin Pharmacokinet,2012,51(3):147-162.

[23] 陆菊明.沙格列汀的临床研究进展[J].中国糖尿病杂志，2012，20(4)：316-320.

[24] Araki E,Kawamori R,Inagaki N,etal.Long-term safety of linagliptin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(4):364-371.

[25] Gallwitz B.Emerging DPP-4 inhibitors:focus on linagliptin for type 2 diabetes[J].Diabetes Metab Syndr Obes,2013,6:1-9.

[26] 洪天配.新型口服降糖药DPP-4抑制剂：从胰岛α细胞看2型糖尿病治疗的新进展[J].中国糖尿病杂志,2012,20(7)：558-560.