磁性纳米颗粒在神经系统中的医学应用

钟 海，徐东宝(综述)，白茫茫，李 健(审校)

(延安大学附属医院神经外科，陕西 延安 716000 )

近年来世界人口老龄化，中枢神经系统(central nervous system，CNS)疾病的发病率呈指数增加。CNS因血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，使药物很难到达治疗部位，因而寻找安全、有效、方便的CNS治疗性药物变得尤为重要。最近，制药和生物医学研究方面的纳米技术发展，已创造出一些纳米诊断和治疗剂，有利于许多CNS疾病的治疗[1]。由于磁性纳米材料具有良好的磁导向性、生物相容性、生物降解性，可在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、靶向药物传递、基因治疗以及热疗等领域广泛应用。该文就其在神经系统中的应用进行简单介绍和探讨。

1 磁性纳米颗粒

磁性纳米颗粒(magnetic nanoparticles，MNPs)是一种处于纳米尺寸范围的磁性材料，通常情况下，一般大小为100 nm。形态学上为“核-壳结构”模式[2]。因其处于纳米量级，使磁性纳米粒子具有不同于常规材料的光、电、声、热、磁、敏感特性。

MNPs设计时，最重要的考虑是其循环药动学[2]。基于颗粒的生物运动学，10～100 nm尺寸大小颗粒的体内释放是最理想的，不仅具有较长体内循环时间，而且可在靶部位高浓度聚集，而颗粒<10 nm则难以逃避快速的肾脏清除，>200 nm的颗粒则被脾和肝的网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)所吞噬[3]。此外，通过亲水涂层对颗粒表面修饰也可以降低RES的吞噬作用。

2 BBB

许多潜在的治疗和诊断化合物有效传递到特定大脑区域，受到BBB、血脑脊液屏障或其他专门CNS屏障的阻碍[4]。BBB作为天然屏障，由毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质结构(如星形胶质细胞、周细胞和小胶质细胞)构成[1]。超过98%的小分子量药物不能穿越BBB，几乎100%的大分子药物不能穿越BBB。药理学意义上，一种小分子药物能穿过BBB，其必须具有的特点[5]：相对分子质量低于400～500；高脂溶性。BBB限制外周循环与CNS之间的物质运动，此种情况下，其对调节大脑微环境起着至关重要的作用[6]。

BBB是脑内药物发展的瓶颈，而且是限制神经疾病治疗方法未来增长的一个最重要的因素[5]。随着高特异性和多功能性纳米粒子的帮助，如树突状聚合物、治疗剂、造影剂和诊断分子，可穿过BBB传递到大脑，在认识、诊断和治疗CNS疾病方面，取得相当大的进步[7]。

3 MNPs在神经系统中的医学应用

3.1MRI 医学MRI研究的重点集中于开发一种可以更好地区分健康组织和病变组织的对比剂。由于具有超顺磁性、生物降解能力以及易修饰的表面特性等，使得MNPs在MRI应用中成为有前途的造影剂[8]。

以氧化铁MNPs为基础的超顺磁性造影剂使所在组织区域显示较暗，因此称为阴性造影剂[9]。阴性造影剂一大优点是灵敏度高，比传统钆基造影剂(阳性造影剂)显像清楚。例如，超小型超顺磁性氧化铁倾向于被在浸润性肿瘤边缘常见的活性吞噬细胞所吞噬。相反，标准钆基造影剂唯一成像在已经发生BBB破坏的肿瘤区域，往往未能增强浸润性肿瘤边缘影像。因此，肿瘤区域不能被钆基造影剂显像的可以使用氧化铁纳米颗粒检测[10]。

MNPs的另一大优点是具有高度选择性靶向肿瘤的能力，可作为高度肿瘤特异性造影剂。例如，以纳米颗粒为基础的造影剂依靠颗粒表面涂覆药物(如甲氨蝶呤)，能靶向于特殊脑肿瘤抗原，并通过MRI监测[11]。Jiang等[12]研究共轭转铁蛋白的超顺磁性氧化铁纳米颗粒用于脑神经胶质瘤的检测，注射之后肿瘤部位的磁共振信号强度逐步减弱持续到48 h之后，从而证明其可作为有潜力的靶向MRI造影剂。

此外，以MNPs为基础的造影剂能用于术中MRI[10]。术中MRI的最大挑战之一是如何清楚区分残余肿瘤增强区域和手术过程中破坏的BBB区域。传统钆基造影剂静脉注射后，通过手术破坏的BBB区域，导致手术通道中任意肿瘤区域的增强。而MNPs被脑肿瘤内细胞吞噬长达24～28 h后仍能引起肿瘤的增强显像，且不引起手术处理组织的显像增强。Hunt等[13]证明，由右旋糖苷包被的氧化铁颗粒组成的超微性超顺磁对比显影剂在脑肿瘤增强显影，无术中钆基造影剂增强的缺点。

3.2靶向药物传递 传统给药方式存在一定局限性，而且因BBB的存在，大多数药物很难穿透屏障到达CNS。为了解决这一问题，纳米载体的应用发展成型。由于小尺寸，纳米载体能够穿过BBB并在细胞水平上发挥作用[14]。理想的纳米载体参与药物传递穿越BBB，有如下特点[15]：颗粒尺寸<100 nm；无毒性，具有生物降解和生物适应性；血液中稳定性；靶向BBB(如细胞表面、配体和受体介导的胞吞作用等的运用)；避免RES的吞噬，且延长循环时间；药物控制释放等。

载药磁纳米颗粒复合物靶向到病变组织，取决于它们的尺寸和表面化学，可以通过被动或主动机制完成[14]。被动靶向是由肿瘤组织增加的渗透和滞留效应所导致[16]。滞留效应被认为是开发新的抗癌药物的“金标准”[17]。主动靶向策略通过利用可识别配体(如抗体)附着于MNPs表面，并在外部磁场作用下，使纳米粒子吸引到靶向部位。磁靶向给药系统(magnetic targeting drug delivery system,MTDDS)作为新兴发展起来的一种新型靶向药物输送系统，尤其是超顺MNPs在MTDDS中具有显著的优点：载药磁纳米颗粒在外加磁场作用下，准确靶向病灶部位，提高靶部位药物浓度的同时减轻了对正常组织的损伤，不仅提高了药效，而且降低了生理毒性；可通过MRI跟踪药物输送过程及其在生物体内的分布；在交变磁场的作用下，MNPs吸收能量产生热能、发挥热疗效能的同时还可以控释药物[18]。

由于磁靶向药物传递在脑肿瘤治疗过程中是完全非侵入性的，而且不干扰正常的大脑功能，因而优于其他传递策略[19]。Chen等[20]采用聚焦超声瞬时穿透，增加被动扩散，随后联合应用外部磁场使结合化疗药物1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲的MNPs在鼠胶质瘤局部靶向增强，同时通过MRI监测，结果显示肿瘤被抑制，无正常脑组织损害。此外，Estevanato等[21]设计一种封装磁赤铁矿纳米粒子的磁性白蛋白纳米球(magnetic albumin nanosphere,MAN)，作为一个磁性药物传递系统，结果显示，MAN安全穿过BBB且无神经毒性，可应用于神经系统疾病的诊断和治疗。

3.3靶向基因治疗 基因治疗通过引导载体基因的传递参与细胞遗传内容的修改。治疗成功的关键因素是载体。常用基因载体分为两类：病毒性载体和非病毒性载体。病毒载体(如γ反转录病毒等)因转染效率高，靶向能力强而得以较多使用，但存在(如免疫原性和病毒性重组等)安全性问题。非病毒载体以其安全、低毒、低免疫反应、靶向性及易于组装等优点被寄予厚望。脂质体是第一种用于基因治疗的非病毒载体，但最初由于转导效率低，使用受到限制[13]。

MNPs作为非病毒载体已开发应用于基因治疗[23]。MNPs介导基因传递系统，也称为磁转染，提供了解决目前阻碍有效基因治疗发展的一个潜在方案[23-24]。例如，通过MNPs复合基因载体的使用，治疗性基因通过外部磁场可以选择性地靶向肿瘤部位，不仅增加了肿瘤部位的治疗性基因浓度，同时减少了身体其他部分的暴露[25]。它不仅具有病毒载体的优点，还克服了脂质体转染效率低的缺点。超顺磁性氧化铁纳米颗粒涂覆聚乙烯亚胺并且和DNA结合，在一个即稳定磁场内进行转染，其转染效率提高超过标准状况40倍以上[26]。通过这种方法，一个最小的DNA剂量足够达到较高的转染水平，从而提供了整合载体新的高效的选择，并且避免了与它们的整合相关的不利影响(如毒性)。Tencomnao等[27]用同样方法在人工培养神经元细胞中进行基因传递，也证明了这一点。

3.4恶性肿瘤的热疗 热疗诱导作为抗癌疗法由于其很难安全输送热深入身体结构，因而将其纳入癌症治疗的主流仍受到限制。一个新的策略被研发，即用MNPs在交变磁场下发热治疗恶性组织[28]。它利用铁磁性物质能在交变磁场中升温的物理特性，将磁性物质作为热介质引入肿瘤组织，使其在外加交变磁场作用下升温并将肿瘤组织加热到治疗温度，同时不损伤肿瘤周围正常组织。

热疗作为一种癌症治疗方法，依赖于肿瘤局部加热达43 ℃以上约30 min[29]。主要产热机制包括奈尔和布朗弛豫，磁滞损耗。通过硅烷涂层外衣的使用和通过官能化方法，MNPs对肿瘤的专一性得到大大提高[30]。

Ren等[30]也证实在异种移植肿瘤的裸鼠实验中，使用四氧化三铁纳米粒子进行热疗，肿瘤体积显著减小，肿瘤细胞凋亡。此外，Zhao等[31]研究用异种移植肿瘤的老鼠模型模拟人类头颈部肿瘤，在交变磁场下，应用MNPs诱导热疗，实验结果显示，在最初的5～10 min，肿瘤中心的温度达到40 ℃，病理学研究证明上皮肿瘤细胞显著破坏。Silva等[32]研究评估MNPs诱导热疗在脑胶质瘤治疗中的应用，通过体外实验证明了其疗效，肿瘤细胞通过坏死、凋亡或热消融而促进死亡，这种效果在啮齿类动物实验模型中被证实，其生存率提高。因此，磁性纳米材料是一种理想的磁热疗试剂，必将进一步广泛用于肿瘤的热疗。

4 展 望

MNPs作为一种具有独特磁学性质的纳米材料，其在神经系统的医学应用，表现出卓越性能和巨大的发展潜力，已逐渐成为国内外生物医学领域研究发展的热点。但是，目前磁纳米材料在神经科学领域的临床应用仍很有限，大多数仍处于研究实验阶段，面临着许多挑战和问题：设计出具有更好稳定性、专一性和良好生物相容性且易于穿透BBB的MNPs；精确的靶向定位；避免免疫系统吞噬，提高病灶部位的富集率；如何降低其细胞毒性和使用剂量，减少对人体的不良反应；如何批量生产、简化生产步骤和降低成本以及大规模临床应用等。总之，随着各学科的进一步融合和发展，必将加速对磁纳米材料的开发和研究，从而推动神经科学领域的发展，使之进入一个高速发展阶段。

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