S－泮托拉唑钠的合成工艺改进

卢进城

（鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006）

·工业药学·

S－泮托拉唑钠的合成工艺改进

卢进城

（鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006）

用2－甲基－3、4－二甲氧基吡啶为原料，经氯化亚砜氯化后得2－氯甲基－3、4－二甲氧基吡啶盐酸盐，再和5－二氟甲氧基－2－硫基－1H－苯并咪唑进行缩合反应，再经不对称氧化得S－泮托拉唑，再经氢氧化钠成盐后得S－泮托拉唑钠。

S－泮托拉唑钠；合成；不对称氧化

S－泮托拉唑钠（S－pantoprazole sodium）化学名为（S）－5－二氟甲氧基－2－［［（3，4－二甲氧基－2－吡啶基）－甲基］亚磺酰基］－1H－苯并咪唑钠，临床主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡等消化系统疾病。本品是继奥美拉唑，兰索拉唑之后新一代质子泵抑制剂（PPI），选择性更好，抑酸作用强而持久，不良反应和药物相互作用少［1，2］。

S－泮托拉唑钠主要有两种制备方法。①外消旋体拆分法［3，4］，用S－联二萘酚等拆分泮托拉唑，但是此法很难有效的对泮托拉唑自由碱进行拆分，浪费一半的R－泮托拉唑，而且拆分剂大多不可回收，或回收率较低，成本较高；②不对称氧化法，文献［5，6］报道在不同催化剂下用间氯过氧苯甲酸（m－cpba）氧化，成盐制得，但是m－cpba成本较高，反应条件苛刻（－30～－20℃），而且很容易形成过氧化物的杂质。

本研究参考文献［7，8］，用9.0%～10.0%的次氯酸钠作为氧化剂，用（1S，2S）－（＋）－2－氨基环己酸盐酸盐与Mo－HTL钼离子与对甲苯磺酸根预柱撑的镁铝类水滑石进行离子交换而得到催化体系，替代了酒石酸／异丙酸钛，使催化活性更高，而且避免了过氧化物杂质的产生，易于工业化生产。

1 仪器、药品、试剂

1.1 仪器 LC－10ATvp高效液相色谱仪（岛津公司），RY－1型熔点仪（天津新天光分析仪器有限公司），Bruker DPX－400型核磁共振仪（瑞士布鲁克），BP211D型电子天平（德国Sartorius）。

1.2 药品与试剂 2－羟甲基－3、4－二甲氧基吡啶（2）（科邦特化学有限公司）；甲苯（AR）、无水甲醇（AR）、二氯甲烷（AR）（西陇化工）。

2 合成路线

合成路线图见图1。

3 实验部分

3.1 2－氯甲基－3、4－二甲氧基吡啶盐酸盐的合成（3）

向1 000 mL的三口烧瓶中加入2（100 g，0.5 mol），加入500 mL二氯甲烷，搅拌30 min，20～25℃缓慢滴加氯化亚砜（140.4 g，1.182 mol），滴加完成后，20～25℃反应4～6 h，然后减压浓缩，浓缩至无液体滴下时，再向反应瓶中加入300 mL二氯甲烷，继续减压浓缩至无液体滴下，向剩余物中加入丙酮，0～5℃搅拌析晶5～6 h后过滤，滤饼用少量冷丙酮淋洗，滤饼烘干后得白色粉末性固体129.3 g（3），收率为97.6%，熔点为152～157℃。1H－NMR（600 MHz，DMSO－d6）δ：4.96（s，2H，），8.30（s，2H，ArH），3.72（s，3H，OCH3）3.87（s，3H，OCH）。

图1 S－泮托拉唑钠合成路线图

3.2 5－二氟甲氧基－2－［（3，4－二甲氧基－2－吡啶基）－甲硫基〕－1H－苯并咪唑的合成（4） 向三口烧瓶中加入2－巯基－5－甲氧基苯并咪唑（137.2 g，0.635 mol），650 mL水，NaOH（50.8 g，1.27 mol）搅拌30 min，在30～35℃温度范围内滴加3（129.3 g，0.577 mol）的水溶液（646 mL），滴加结束后30～35℃保温4 h，后过滤，滤饼用水淋洗，滤干后40℃鼓风干燥得类白色固体187.6 g（4），收率为88.5%。熔点为110～118℃。1H－NMR（600 MHz，DMSO－d6）δ：2.01（s，3H，C），2.20（s，3H，CH3），3.65（s，3H，OCH3）4.43（m，2H，CH2），6.71－7.28（m，3H，ArH），8.10（s，2H，ArH），10.22（s，1H，NH）。

3.3 5－二氟甲氧基－2－［［（3，4－二甲氧基－2－吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕－1H－苯并咪唑（5）的合成 将4（187.6 g，0.511 mol）加入到三口反应瓶中，加入940 mL甲苯，升温至50℃，约搅拌30 min后可完全溶解，后加入（1s，2s）－（＋）－2－氨基环己酸盐酸盐1 177 g（1.022 mol）与Mo－HTC（83.5 g，0.664 mol），加入2 mL纯化水，50℃搅拌1 h，后降温至－5℃，缓慢滴加9%次氯酸钠溶液846.0 g（1.022mol）2 h内滴加完成。滴加完成后在－10～－5℃保温反应2 h，反应完成后加入100 g（0.40 mol）Na2S2O3搅拌30 min，淀粉碘化钾试液不显色后抽滤，滤饼用甲苯淋洗，40℃鼓风干燥得类白色固体161.8 g（5），收率为82.6%。

3.4 S－泮托拉唑钠的合成（1） 将上述161.8 g（0.422 mol）5加入到三口反应瓶中，加入324 g无水甲醇，加入26 g NaOH固体，20～25℃搅拌2 h，后降温至－5～0℃析晶6～10 h后抽滤，滤饼用少量冷甲醇淋洗，滤饼40℃鼓风干燥6～8 h，得固体1即s－泮托拉唑钠128.2 g收率78%，异构99.7%。1H－NMR（DMSO－d6）δ：3.69（s，2H，H2O）3.75（s，3H，3′－OCH3）.3.86（s，3H，4′－OCH3），4.51（d，J＝12.9 Hz，2H，CH2SO）6.79（dd，J＝8.6，2.1 Hz，1H，H－6），7.06（s，1H，OCF2H），7.08（d，J＝5.5 Hz，1H，H－5′），7.32（d，J＝2.1 Hz，1H，H－4），7.50（d，J＝8.7Hz，1H，H－7），8.23（d，J＝5.5 Hz，1H，H－6′）

4 讨论

通过对S－泮托拉唑钠的不对称氧化合成工艺的改进，用（1S，2S）－（＋）－2－氨基环己酸盐酸盐与Mo－HTL钼离子与对甲苯磺酸根预柱撑的镁铝类水滑石进行离子交换而得到催化体系，替代了酒石酸／异丙酸钛，减少了对环境的污染，工艺操作简单，反应总收率达到了55.65%，有利于工业化生产。

［1］毛煜，佘佳红，袁伯俊.苯并咪唑类质子泵抑制剂的药理和临床研究进展［J］.中国新药杂志，2006，15（1）：17－21.

［2］魏云，唐映红，吉兰，等.泮托拉唑钠抗胃溃疡药理研究［J］.中国医药工业杂志，2000，31（3）：116－118.

［3］Kohl Bernhard，Senn－Bilfinger Joerg.Separation of enantiomers：WO，1992008716［P］.1992－05－29.

［4］Larsson EM，Stenhehe UJ，Sorensen H，et al.Process for synthesisof substituted sulphoxides：US，5948789A［P］.1999－09－07.

［5］Mathad VT，Govindan S，Kolla NK，etal.An improved and single－pot process for the production of pantoprazole substantially flee from sulfone impurity［J］.Org Proc Res Dev，2004，8（2）：266－270.

［6］Kohl B，Sturm E，Senn－Bilfinger J，et al.（H＋，K＋）－ATPase inhibiting 2－［（2－pyridylmethy1）sulfinyl］benzimidazoles.4.A novel series of dimethoxypyridyl－substituted inhibitors with enhanced selectivity.The selection of pantoprazole as a clinical candidate［J］.JMed Chem，1992，35（6）：1049－1057.

［7］宋伟国，张福建，方浩.泮托拉唑钠的合成［J］.中国医药工业杂志，2008，39（12）：891－893.

［8］周春晖，谢华丽，杜泽学，等.钼、钨类水滑石材料的合成、结构及催化环氧化性能［J］.高校化学工程学报，2009，23（3）：516－521.

Im proved synthesis of S－pantoprazole sodium

LU Jin-cheng
（Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Linyi276006，China）

With 2－methyl－3，4－dimethoxy pyridine as raw material，2－chloromethyl－3，4－two dimethoxy pyridine hydrochloride was obtained after chloridating of ammonium chloride and then carried out of condensation reaction with 5－two difluoromethoxy－2－sulfo－1H－benzimidazole.S－pantoprazole was synthesized by asymmetric oxidation，then salified by sodium hydroxide to gain S－pantoprazole sodium.

S－pantoprazole sodium；Synthesis；Asymmetric oxidation

TQ460.31

A

2095－5375（2014）10－0617－002

卢进城，男，研究方向：药物合成，E－mail：luzi3713＠163.com