立体定向软通道颅内血肿清除术与内科保守治疗高血压性脑出血疗效的Meta分析

孟曙庆，张洪，黎黎

高血压性脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）病残率和死亡率高，与急性血肿颅内占位及出血本身对脑及周围组织损害密切相关[1]。手术治疗能及时清除脑内血肿，解除压迫，使脑组织及时复位，局部血液循环得以改善；减轻急性脑水肿和缺氧，降低颅内压；最终降低急性期患者的病死率，减少治疗期间的并发症，提高患者生存质量[2]。手术治疗主要有开颅钻孔血肿吸引、立体定向血肿清除术、内镜及电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）下脑内血肿清除术[3]。其中，立体定向软通道颅内血肿清除术是一种新型手术方式，此方法最早是1989年由Niizuma[4]提出的，后经我国学者孙树杰教授改进，因其创伤小、疗效确切，现已广泛应用于临床[5]。本文应用循证医学的方法，严格评价和分析现有的文献报道，就其临床疗效、病死率及术后并发症的具体情况进行评估。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血疗效的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。立体定向软通道颅内血肿清除术[5]是一种清除颅内血肿的新方法，其与硬通道（通常使用的是金属材质的颅脑穿刺针）有较大的不同，通过采用简易三维立体定位法，在CT动态监视下，利用定向颅钻等专用器械定向钻孔，后置一圆钝头设计及表面光滑处理的硅胶软管，并配合生化酶技术对颅内血肿进行冲洗、液化、引流，最终达到清除颅内血肿的目的。

1.1.2 研究对象 英文文献所选患者应符合世界卫生组织（World Health Organization，WHO）1978年制定的诊断标准[6]。中文文献所选患者应符合1995年全国第四届脑血管学术会议的诊断标准[7]，全部病例均经头颅CT证实为脑出血。

1.1.3 干预措施 实验组干预措施为立体定向软通道颅内血肿清除术，其他治疗与对照组（内科保守治疗）相同。

1.1.4 结局指标 主要结局指标3个月内的临床疗效、病死率、发生感染和发生再出血四个方面。

1.2 排除标准 重复发表；未提供充分原始数据且索取无果；样本量＜10；只有摘要而缺乏全文。

1.3 检索策略

1.3.1 数据库选择 检索以下数据库：Cochrane协作网对照试验中心注册数据库（Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL）、医学文献检索系统光盘数据库（MEDLINE）、荷兰医学文摘（Excerpta Medica Database，EMbase）、物理治疗证据数据库（Physiotherapy Evidence Database）、欧洲灰色文献信息系统（Open System for Information on Grey Literature in Europe，OpenSIGLE）、美国国家技术情报（National Technical Information Service，NTIS）、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、维普数据库、万方数据库（Wanfang Data）和中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc），检索起止时间均从建库到2012年12月。文种限中、英文，文献的类型限公开发表的论著。

1.3.2 检索词选择 英文检索词为“intracerebral hemorrhage or intracerebral hematoma，aspiration surgery or minimally invasive aspiration or stereotactic aspiration，therapeutic effects”，中文检索词为“高血压性脑出血、颅内血肿清除术、疗效”。以CENTRAL为例，英文检索策略为：

#1 intracerebral hemorrhage or intracerebral hematoma

#2 aspiration surgery or minimally invasive aspiration or stereotactic aspiration

#3 therapeutic effects#4 #1 and #2 and #3

以CBMdisc为例，中文检索策略为：

#1高血压性脑出血或脑出血

#2颅内血肿清除术或微创手术

#3疗效

#4 #1 and #2 and #3

1.3.3 检索步骤 文献检索分3个步骤：①在上述数据库中检索相关原始文献，并对所获文献的文题、摘要、关键词以及主题词等进行综合分析，从而确定检索的关键词；②运用所有相关的主题词和关键词进行数据库检索，若摘要基本符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文；③依据所获文献后附参考文献进一步的手工和电子数据库检索。1.4 文献质量评价

1.4.1 文献提取 首先根据最终确定的检索策略，对每篇RCT的题目及摘要进行评价，确定初步符合入选标准的文献。最后根据纳入的标准进行讨论，决定最终是否纳入该文献。

1.4.2 偏倚风险评估 根据Cochrane协作网一致推荐的偏倚风险评估方法对所纳入的每个RCT进行评估，评估的方法学标准与领域包括：①随机分配方案的产生；②是否隐蔽分组；③对患者实施盲法；④对医生或者治疗师实施盲法；⑤对资料搜集和分析人员实施盲法；⑥结果数据不完整；⑦选择性的数据报告；⑧影响真实性的其他潜在危险。对于纳入的每篇RCT，根据以下标准进行风险偏倚评估：“是”表示低风险偏倚；“否”表示高风险偏倚；“不清楚”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。研究人员根据上述标准及方法进行讨论，最后达成一致性意见。

1.4.3 证据的整体质量 基于系统评价的结果，应用卫生系统中证据推荐分级的评估、制订与评价（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系统推荐分级方法[8]评价证据的质量，证据质量分级包括：①高质量：表明进一步的研究不可能改变该疗效评估结果的可信度；②中等质量：表示进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且有可能改变该评估结果；③低质量：进一步的研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且评估结果很可能改变；④极低质量：任何疗效评估结果都很不确定。虽然基于RCT得出的证据一开始可能被认定为高质量，但对该证据的信心可能会因以下5个因素而降低：①研究的局限性；②研究结果的不一致；③间接证据；④结果不准确；⑤报告有偏倚。最后，采用GRADE-pro软件对证据等级进行编辑、分析和制图。

1.5 资料提取 阅读每篇文章的全文后对资料进行提取核对，包括：样本额度、入选标准的样本量、抽样和分组的方法和过程、研究对象的基本资料、结局指标中连续性指标的均数和标准差等。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.2版软件对资料进行综合分析。首先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P＞0.1，I2＜50%，可认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型；若P＜0.1且无法判断异质性来源，则不进行Meta分析，而采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初检出相关文献152篇，其中中文141篇，英文11篇。剔除重复发表及明显不符合纳入标准的文献109篇，经过阅读文题和摘要，纳入43篇临床随机对照研究。进一步查找和阅读全文，排除其中的非随机对照试验和无对照组的临床试验后，最终纳入11篇RCT[9-19]，中文9篇[9，12-19]，英文2篇[10-11]。文献检索的流程见图1，纳入研究的一般情况详见表1。

图1 文献检索与筛选流程

表1 纳入患者的一般情况表

注：ADL：日常生活能力评分；GOS：格拉斯哥预后量表；GCS：格拉斯哥昏迷量表；ESS：欧洲卒中量表；BI：Barthel指数；MRS：更年期生活质量评分量表；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；CT：计算机断层扫描

2.2 纳入研究的偏倚风险评估 根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，在纳入的11项研究[9-19]中，8项研究[9-12，14，16-17，19]采用了随机分组，具体随机分组方案不清楚。7项研究[9-10，12-13，16，18-19]比较完整地报道了实验数据的结果；3项研究[11，14-15]为选择性报道，其描述均清楚。就每项研究而言，3项研究即Teernstra 2003[10]、Marquardt 2004[11]及贾军 2011[15]为低偏倚风险，6项研究[12-14，16，18-19]为中偏倚风险，2项研究即徐侃 2001[9]、汤汉心2011[17]等的研究为高偏倚风险（图2、图3）。

2.3 GRADE系统推荐分级 本研究共有4个主要结局，分别为术后发生感染比较、再出血情况比较、临床治疗效果比较及病死率比较。每个结局的GRADE系统推荐分级均为低等级（详见表2）。

2.4 立体定向软通道颅内血肿清除术对高血压性脑出血治疗效果评价 格拉斯哥预后量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）评分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分、Barthel指数（Barthel Index，BI）及日常生活能力评分（Activity of Daily Living，ADL）均可以有效评价定向软通道颅内血肿清除术对高血压性脑出血的临床治疗效果。纳入的9项研究均报道了定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血疗效的NIHSS或ADL。其中7项研究[9，13-15，17-19]详细报道了定向软通道颅内血肿清除术的临床疗效结果。由于各研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示：定向软通道颅内血肿清除术相对于传统内科保守治疗及硬通道，其差异具有显著性［优势比（odds ratio，OR）3.34，95%可信区间（confidence interval，CI）2.13～5.22］（图4），漏斗图不对称（图5），提示有发表偏倚，可能与阴性结果未发表有关。敏感性分析发现，分别剔除这7项研究后，合并效应量仍都具有统计学意义。

8项研究[9-13，17-19]报道了术后病死率的情况，各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示：定向软通道颅内血肿清除术相对于传统内科保守治疗及硬通道，其术后病死率差异有显著性（OR 0.42，95%CI 0.29～0.60）（图6）。漏斗图（图7）基本对称，敏感性分析结果发现，分别剔除此8项研究，合并效应量仍都具有统计学意义。

图2 偏倚风险图：作者对所有纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断

图3 偏倚风险图：作者对所有纳入研究中每个偏倚风险项目的判断

表2 研究证据级别

图4 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血疗效

图5 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血疗效漏斗图

5项研究[10，12，15-16，18]均报道了定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血术后发生感染并发症情况。由于各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示：定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压脑出血感染并发症的发生与传统内科保守治疗相比，其差异有显著性（OR 0.42，95%CI 0.27～0.64）（图8）。漏斗图基本对称（图9），分别剔除此5项研究后发现，合并效应量仍都具有统计学意义。

8项研究[9-13，16，18-19]均报道了定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血术后再出血并发症情况。由于各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示：定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血后再出血并发症的发生与传统内科保守治疗相比，其差异有显著性（OR 0.47，95%CI 0.28～0.77）（图10），分别剔除此8项研究后发现，合并效应量仍都具有统计学意义。漏斗图不对称（图11），提示存在发表偏倚，可能与阴性结果未发表有关。

图6 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血病死率

图7 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血病死率漏斗图

图8 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血术后感染并发症

图9 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血术后感染并发症漏斗图

图10 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血术后再出血并发症

图11 立体定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血术后再出血并发症漏斗图

2.5 立体定向软通道颅内血肿清除术对高血压性脑出血患者其他情况影响的评价 由于每个研究评价的方法不同，且存在评价时间、内容、标准等的不统一，故未进行Meta分析。两项研究[9，12]报道了定向软通道颅内血肿清除术术后生存者于术后6个月ADL，软通道组较传统内科治疗组高，经统计学分析显示差异具有显著性，但是按照卒中患者临床神经功能缺失程度评分标准的分级标准进行比较，这种差异没有临床意义。因此，两组相比不能说明患者的远期疗效有显著差异。2项研究[17-18]均报道了软通道组的血肿清除率显著优于传统内科保守治疗组，其差异有显著性。

2.6 立体定向软通道颅内血肿清除术的具体实施方法的评价 本研究发现，纳入的11项研究[9-19]均比较详细地报道了定向软通道颅内血肿清除术的操作流程。包括通过头颅CT血肿的最大层面进行定位、钻穿颅骨的方式、给予血肿液化剂如尿激酶的剂量、夹闭引流管的时间、开放引流的频率、拔管指征及时间和术后复查头颅CT的频率等。纳入的11项研究均采用头颅CT进行立体定位并以头颅CT血肿面积最大层面中心为穿刺靶点。5项研究[12，14，16，18-19]采用了手钻钻穿颅骨方式进入颅内。6项研究[9-11，13，15，17]未详细说明钻穿颅骨的方式。11项研究[9-19]均采用尿激酶为血肿液化剂注入血肿腔，剂量为均20 000～50 000 U加生理盐水2～5 ml，该11项研究均指出夹闭引流管的时间为2～6 h，每日开放引流频率为1～3次/天。拔管指征不统一，多以残留血量＜80%为界。术后复查头颅CT时日为1 d、3 d、7 d。

3 讨论

纳入的11项研究中，7项研究[9，13-15，17-19]比较完整地报道了两组患者3个月内的临床疗效。2项研究[16，18]评定临床疗效的指标为GCS评分，相对更科学可信。5项研究等[12，14，16，18-19]采用ADL评价临床疗效较为科学。3项研究[13，15，19]采用BI评分。3项研究[9，11，12]采用GOS评分评价临床疗效。1项研究[17]未明确提及临床疗效评定方法，无法判断数据结局质量。8项研究[9-13，17-19]报道了两组患者3个月内病死率的情况，1项研究[16]报道了3周内的死亡情况，1项研究[12]报道了术后6个月的死亡情况，1项研究[14]因报道3个月的病死率异常被剔除。共有5项研究[10，12，15-16，18]报道了两组患者3个月内发生感染并发症情况，均为肺部感染的情况。8项研究[9-13，16，18-19]报道了两组患者3个月内发生再出血并发症情况。其中2项研究[13，18]为颅内再出血，其余为上消化道出血。

因为颅内血肿清除术的治疗方法在临床很难做到医师或手术者和患者的双盲，所以在进行偏倚风险分析时，对患者以及医生或者手术者实施盲法均选的为“否”。3项研究[13，15，18]因为未提及随机分组，所以随机分组方案的产生与分配隐藏均选择为“否”。8项研究[9-11，12，14，16-17，19]均采用了随机分组，故随机分配方案的产生选择为“是”，分配隐藏则选择“否”。其他研究的相关信息因为资料提供不完整，所以均选择为不清楚。经敏感性分析证实，4个最终结局即临床疗效、病死率、感染及再出血并发症发生情况的Meta分析结果稳定。

评价脑出血患者的术后疗效的方法包括GCS评分、GOS评分、ADL、BI等。此4种评价方法均具有良好的信度、效度和反应性，因此用其评分结果能够比较准确地评价脑出血患者的临床疗效、并发症、病死率等。本研究系统评价结果表明，软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血3个月内的临床疗效较传统内科保守治疗要好，3个月内发生感染、死亡及再出血情况较传统内科保守治疗更低。按照GRADE方法学质量评价，以上4项结果均属于低证据等级，原因为偏倚风险考虑为“无局限性”或“严重局限性”，但因为手术治疗很难做到医师和患者的双盲，故认为“无局限性”结果不能精确体现。每个结局下纳入研究的被试数量少于400，由于每个结局下纳入研究的数量有限，所以可能存在发表偏倚。

高血压性脑出血通过立体定向定位，一定程度上解决了以往传统开颅手术难以清除的深部颅内血肿，手术损伤小、易操作，减少了手术的并发症[20]。与传统内科保守治疗相比，更经济安全，患者及家属易于接受，而且其副作用少，易于操作，与高血压性脑出血的传统内科保守治疗相比较，成本较低，所以本研究推荐临床上病情危重程度在中等程度以下的脑出血患者，优先选择软通道颅内血肿清除术，临床医师可将定向软通道颅内血肿清除术作为一般推荐。因本研究发现颅内血肿清除术的再出血并发症统计结果偏倚较大，有待进一步的研究讨论。本研究表明在治疗3个月内的临床疗效、病死率，发生感染并发症方面和传统的治疗方法相比，软通道颅内血肿清除术更具优势。但由于纳入研究的样本量有限，各个研究评价方法的差异可能会影响最终结果的判定。因此，仍需开展大样本、多中心、方法科学和规范的高质量RCT，以求进一步验证定向软通道颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血患者的综合疗效。of hypertensive cerebral hemorrhage[J]. Continue Medical Education, 2006, 20:26-27.

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