子宫腺肌瘤切除术后延续治疗方案的多中心临床研究

曾朝阳谭琛梁婷

子宫腺肌瘤切除术后延续治疗方案的多中心临床研究

曾朝阳①谭琛②梁婷①

目的：比较促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和左炔诺酮宫内缓释系统（LNG-IUS）作为子宫腺肌瘤切除术后延续治疗方案的治疗效果。方法：选取本院妇科及湖南省郴州市第一人民医院妇科2010年1月-2012年1月行子宫腺肌瘤切除术住院患者160例，按随机数字表法分为A组（GnRH-a治疗组）80例和B组（LNG-IUS治疗组）78例（2例患者因宫内环脱落退出），随访2年对比各组疗效。结果：两组复发率的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组术后2年疼痛强度、影响活动程度、活动力丧失等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。A组术后6个月子宫体积明显小于B组[（65.7±17.3）cm3vs（79.6±17.1）cm3，P=0.0035]。两组的疼痛评分、血红蛋白和CA-125比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：促性腺激素释放激素激动剂和左炔诺酮宫内缓释系统均可作为子宫腺肌瘤切除术后延续治疗方案，促性腺激素释放激素激动剂有利于术后早期控制子宫体积。

子宫腺肌瘤； 促性腺激素释放激素激动剂； 左炔诺酮宫内缓释系统

子宫腺肌瘤（Adenomyoma）是指子宫内膜侵入子宫肌层，表现为局限性结节状病灶的子宫腺肌症特殊类型[1]。子宫腺肌瘤是妇科常见疾病，以育龄妇女多见，近年来发病率呈逐渐升高且发病年龄呈下降趋势[2]。单纯保守手术或药物治疗复发率高，其根治方法是切除子宫。如何在保留子宫的基础上最大限度降低或延缓复发已成为治疗子宫腺肌瘤的重要课题。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为多中心、前瞻性临床研究，选取2010年1月1日-2012年1月1日本院妇科及湖南省郴州市第一人民医院妇科收治的160例行子宫腺肌瘤切除术住院患者。纳入观察的患者符合下列标准：（1）病理诊断为子宫腺肌瘤；（2）年龄≤45岁；（3）要求保留生育功能；（4）子宫腺肌瘤病灶≥3 cm，但≤10 cm；（5）子宫大小≤12孕周。排除标准：（1）术前半年内使用过激素类药物；（2）留置宫内节育器放置禁忌。按随机数字表法分为A组（GnRH-a治疗组）和B组（LNG-IUS治疗组）。B组治疗过程中若出现宫内环脱落，视为病例脱落，不纳入随访。共有158例患者纳入研究，其中B组有2例患者因宫内环脱落退出，A组和B组分别入组患者80例、78例。两组患者的年龄、痛经程度、疼痛评分、术前腺肌瘤直径、子宫体积、血红蛋白、CA-125等一般资料的比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

CA-125 （×103U/L）A组（n=80） 37.3±4.6 85.3±17.6 81.2±18.4 3.5±1.2 7.5±1.2 4.9±1.6 169.3±47.3 89.3±16.4 79.5±17.2 B组（n=78） 37.7±4.7 83.4±15.4 79.3±16.4 3.7±1.3 6.8±1.3 4.7±1.4 173.6±53.1 88.9±15.8 76.8±21.3 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组别 年龄（岁）疼痛强度（分）影响活动程度（分）活动能力丧失（点）VAS疼痛评分（分）腺肌瘤直径（cm）子宫体积（cm3）血红蛋白（g/L）

1.2 治疗方案

1.2.1 术前准备 常规术前实验室检查，了解患者有无贫血；行阴道B超检查，确认子宫的大小以及腺肌瘤的病位、范围；血清CA-125等肿瘤标志物水平检测。术前常规口服泻药，清洁洗肠并阴道冲洗，术前半小时预防性应用抗生素，麻醉方式均为气管插管全身麻醉，麻醉后留置导尿管。体位为头低臀高，膀胱结石位。

1.2.2 手术 腹腔镜子宫腺肌瘤病灶切除术参照《实用妇科腹腔镜手术学》所述步骤进行[3]。取脐轮切口放置10 mm套管形成二氧化碳气腹，气腹压力约为13～15 mm Hg，置入腹腔镜检查盆腔及腹腔的情况，在腹腔镜的引导下取左右下腹麦氏点及耻骨联合上2～3 cm左旁开2～3 cm作为第二、三、四穿刺孔，采用四孔操作法。于腺肌瘤突起较明显部位用单极电刀线性切开，如病灶累及子宫浆膜层则于病灶外缘梭型切开，以单极电刀将病灶尽量且净。镜下判断病灶切净的标准为：子宫体积大小基本正常，创面组织的弹性良好，肉眼下无明显的病灶。用1.0可吸收线缝合2层，内层为U型缝合4～5针，外层则内翻褥式缝合，检查冲洗盆腔后，再在宫腔内放置曼月乐环，术闭。所有切除后标本均送病理检查。

1.2.3 术后治疗 A组给予GnRH-a治疗（诺雷德，英国阿斯利康制药，3.6 mg/次，手术次日皮下注射，每4周1次，共6次）。B组给予LNG-IUS治疗（曼月乐，德国拜耳制药）。B组患者于术中放置LNG-IUS，于宫颈口处保持2 cm剪断尾丝。术后1个月B超确定LNG-IUS环位置正常。

1.2.4 随访 所有患者均进行跟踪随访，随访时间为2年，时间点为术后6个月、1年和2年。

1.3 评估指标 （1）术后6个月、1年、2年和累计复发率；（2）术后2年痛经程度和疼痛评分，其中疼痛评分采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）法评估[4]；（3）超声检查：测定子宫的长径、前后径和横径，按公式计算子宫体积=0.523×长径×前后径×横径[5]；（4）实验室检查，包括血红蛋白、CA-125。

1.4 评价标准

1.4.1 复发诊断标准 在随诊过程中，患者痛经或经血过多症状加重、B超检查发现子宫较术前增大诊断为复发。

1.4.2 痛经程度分级标准 采用国际通用的慢性疼痛分级问卷法（chronic pain grade questionnaire）。根据问卷所得计算其疼痛强度（0～100分）、影响活动程度（0～100分）、活动力丧失（0～6点），按以下标准分级：（1）0级，疼痛强度为0，活动能力丧失为0；（2）l级，疼痛强度＜50，活动能力丧失＜3点；（3）2级，疼痛强度≥50，活动能力丧失＜3点；（4）3级，活动能力丧失为3点或4点，不论疼痛强度；（5）4级，活动能力丧失为5点或6点，不论疼痛强度，评级越高，表示痛经越重[6]。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组副作用情况的比较 A组均在用药2个月内闭经，28例不同程度出现多汗、潮热、阴道干燥、性欲下降等低雌激素症状，予甾体激素治疗后症状好转。B组中有62例出现经期延长、月经淋漓不尽等情况，予对症处理后均可缓解。

2.2 两组复发情况的比较 两组的复发率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 两组术后2年痛经改善程度的比较 两组患者术后2年疼痛强度、影响活动程度、活动力丧失等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 两组复发情况的比较 例（%）

2.4 随访指标 A组术后6个月的子宫体积（65.7±17.3）cm3明显小于B组的（79.6±17.1）cm3，差异有统计学意义（P=0.0035），而其余指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表3 两组术后2年痛经改善程度（±s）

表3 两组术后2年痛经改善程度（±s）

组别 疼痛强度（分）影响活动程度（分）活动能力丧失（点）A组（n=80） 17.3±4.6 20.1±4.7 0.4±0.1 B组（n=78） 16.4±3.4 19.8±4.5 0.4±0.1 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 两组随访指标的比较（±s）

表4 两组随访指标的比较（±s）

组别 时间 VAS疼痛评分（分） 子宫体积（cm3） 血红蛋白（g/L） CA-125（×103U/L）A组（n=80） 术前 7.5±1.2 169.3±47.3 89.3±16.4 79.5±17.2 6个月 1.8±0.6 65.7±17.3 89.3±16.4 22.4±7.2 第1年 1.8±0.4 71.3±12.2 92.3±17.4 21.5±8.2 第2年 1.6±0.3 69.3±12.4 98.6±16.2 16.8±7.6 B组（n=78） 术前 6.8±1.3 173.6±53.1 88.9±15.8 76.8±21.3 6个月 1.7±0.3 79.6±17.1 91.4±14.2 23.1±7.6 第1年 1.8±0.4 76.6±18.6 94.3±17.2 20.2±7.3 第2年 1.6±0.3 73.6±18.2 102.3±19.2 14.8±6.4

3 讨论

腹腔镜下子宫腺肌瘤切除术是生育期子宫腺肌瘤患者标准的保守治疗措施，最大限度保留患者器官的完整性，但也不能回避术后高复发率[7]。研究显示，腹腔镜子宫腺肌瘤切除术后2年症状复发率达36%[8]。腹腔镜下子宫腺肌瘤切除术中彻底清除病灶几乎不可能，术中若穿透宫腔尽可能避免缝合子宫内膜层，但在缝合创面时仍有子宫内膜移植于肌层或腹膜，形成新的子宫内膜异位病灶的隐患。因此术后辅助药物治疗达到消除或抑制残存的病灶，预防医源性的播散及防止复发是非常重要的[9]。制订子宫腺肌瘤切除手术后延续治疗方案以降低或延缓复发是治疗子宫腺肌瘤的重要课题。

促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。其中促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin Releasing Hormone agonist，GnRH-a）因其抑制性激素释放的特性，可用于治疗子宫内膜异位症、功血等疾病。有研究表明，子宫腺肌瘤病灶中存在雌激素受体，被认为是一种雌激素依赖性疾病[10]。文献[11]报道，第1次用药后4周，血雌激素水平就已降至极低水平，故用GnRH-a治疗子宫腺肌病，使得相当长一段时间体内维持一种低雌激素状态，消除了雌激素对子宫腺肌病病灶的持久刺激作用，从而使病灶缩小、萎缩，达到治疗目的。

左炔诺孕酮宫内缓释系统（1evonorgestrelintrauterine system，LNG-IUS，曼月乐）是一种新型的避孕药具，将其放置于子宫腺肌病患者的官腔内，通过缓慢而稳定地释放低剂量的左炔诺孕酮，作用于子宫内膜，引起蜕模样变、上皮萎缩及产生直接的血管改变，使异位的子宫内膜病灶萎缩，达到治疗子宫腺肌病的目的[12]。

GnRH-a和LNG-IUS各有优劣：GnRH-a起效快，但价格较高；LNG-IUS起效慢，但药效持续4～5年[13]。GnRH-a和LNG-IUS在子宫腺肌瘤切除手术后延续治疗中的比较鲜有报道。本研究结果显示，术后痛经程度均较术前改善，两组复发率无统计学差异，两组复发率均在1.5%以内，疗效显著，提示促性腺激素释放激素激动剂和左炔诺酮宫内缓释系统均可用于子宫腺肌瘤切除术后延续治疗。

子宫体积增大可伴有内脏压迫症状，与子宫腺肌瘤切除手术后复发关系紧密。本研究结果显示，GnRH-a治疗组术后6个月子宫体积明显小于LNGIUS治疗组，提示GnRH-a有利于术后早期子宫体积的控制。GnRH-a价格较高，一定程度限制了其在临床上的使用。本研究方案中GnRH-a使用周期为半年，有效降低了复发率和子宫体积，并且副作用轻微GnRH-a联合LNG-IUS是否可以进一步减低子宫腺肌瘤切除手术后复发率仍需临床研究的证实。

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Multi-center Clinical Research on Follow-up Treatment after Resection of Uterine Adenomyoma/

ZENG Chao-yang，TAN Chen，LIANG Ting.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：051-054

Objective：To compare the effect of follow-up treatment after resection of uterine adenomyoma between GnRH-a and LNG-IUS.Method：160 patients with uterine adenomyoma resection in the gynaecology of our hospital and the first people’s hospital of Chenzhou city were divided into the group A（GnRH-a） for 80 cases and the group B（LNG-IUS）for 78 cases（2 patients with intrauterine ring off and quit）.Compared the curative effect of each group were followed up for 2 years.Result：There was no significant difference in recurrence rate at 2 years after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.There were no significant differences in pain intensity，the degree of activity，loss of activity at 2 years after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.Uterine volume in group A was significantly less than that in group B at 6 months after resection of uterine adenomyoma[（65.7±17.3）cm3vs （79.6±17.1）cm3，P=0.0035].There were no significant differences in VAS，hemoglobin，CA-125 after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.Conclusion：GnRH-a and LNG-IUS can be used as follow-up therapy after resection of uterine adenomyoma.GnRH-a may be good for controlling uterine volume in early period of post operation.

Uterine adenomyoma； GnRH-a； LNG-IUS

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.017

2014-04-22） （本文编辑：欧丽）

①南方医科大学中西医结合医院 广东 广州 510315

②湖南省郴州市第一人民医院

曾朝阳

First-author’s address：Traditional Chinese Medicine-Integrated Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510315，China