脑梗死静脉溶栓后24 h内选择性双联抗血小板治疗的安全性观察

王欢，李玮，刘承春，吴娅，易旭，张志宏，李小树，张猛

溶栓后24 h内加用抗血小板药物会增加出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）风险，因此目前相关指南推荐静脉溶栓24 h后加用抗血小板药物治疗[1]。但在临床实践中可观察到小血管闭塞患者静脉溶栓后出血性转化率低，但再闭塞风险相对较高，尤其是梗死前有内囊警示综合征的患者，那么溶栓后尽早使用抗血小板治疗是否可以减少再闭塞的发生呢？有文献报道卒中前服用抗血小板药物的患者较未服用抗血小板药物患者血管再通率高[2]，提示溶栓后尽早使用抗血小板治疗有可能增加血管再通，降低再闭塞率。为此本研究通过多模影像和溶栓后出血风险评分选择HT风险相对较低的患者，观察静脉溶栓后1 h内早期使用口服抗血小板药物治疗的安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性研究，连续入选第三军医大学第三附属医院神经内科2011年1月～2014年4月期间收治的153例溶栓病例中112例溶栓后出血风险较低的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）静脉溶栓病例（图1）。且本研究通过第三军医大学附属第三医院神经内科伦理审核。

1.1.1 入选标准 起病4.5 h内且符合2010年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》静脉溶栓标准者[3]（但年龄可大于80岁）；美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≤25；溶栓后出血风险（hemorrhage after thrombolysis，HAT）[4]评分≤2分（表1）或者HAT评分3～5分但多模影像提示侧支循环代偿良好（图2C）；静脉溶栓后1 h复查颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）未见出血，同时其他部位也未见出血者；患者或家属同意并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 不符合静脉溶栓标准者；HAT评分3～5分，但多模影像提示侧支循环代偿不佳（图2A-B）。

表1 HAT评分

1.2 研究方法 根据患者或家属是否同意rt-PA（0.9 mg/kg）静脉溶栓后早期使用口服抗血小板药物治疗，分为溶栓后1 h内的早期使用治疗组（n=66）和溶栓24 h后的标准治疗组（n=46）。分别在溶栓后1 h内和24 h后使用口服阿司匹林100 mg联合氯吡格雷75 mg。比较两组在性别构成、年龄分布、高血压病史、糖尿病病史、高胆固醇血症病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史、心脏瓣膜病史、短暂性脑缺血发作病史、心房颤动病史、收缩压、舒张压、血糖、发病到溶栓时间、溶栓前NIHSS评分、HAT评分、责任血管的构成等方面有无差异，以及观察溶栓后1 d内的再闭塞发生率、3 d内颅内及其他部位出血的发生率、溶栓7 d后的NIHSS评分和死亡率。

再闭塞的判定方法：颅内小血管（脑的小动脉和小的穿支动脉，直径在0.04～0.2 mm）[5]通过NIHSS评分和临床症状好转后恶化（恶化原因排除颅内出血、其他部位新发梗死）；颅内大血管（除颅内小血管外）通过经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）检测再通前后责任血管是否存在血流。HT分为症状性脑出血和无症状性脑出血[6]；出血占梗死区域30%以上且临床症状恶化，NIHSS评分增加≥4分或死亡称为症状性脑出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）。

图1 结构模式图

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行数据处理和统计分析。符合正态分布的计量资料以形式表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位数间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用频数或率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有显著性。

2 结果

2.1 基线情况比较 两组患者的基线情况（表2），在性别构成、年龄分布、高血压病史、糖尿病病史、高胆固醇血症病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史、心脏瓣膜病史、短暂性脑缺血发作病史、心房颤动病史、收缩压、舒张压、血糖、发病到溶栓时间、溶栓前NIHSS评分、HAT评分、责任血管的构成方面差异均无显著性（P＞0.05）。

2.2 临床安全性评估 标准治疗组中责任血管为颅内小血管病例28例（60.9%），大血管病例18例（39.1%），其中大血管病例中发生HT者3例（6.5%）；早期使用治疗组中责任血管为颅内小血管病例37例（56.1%），大血管病例29例（43.9%），其中大血管病例中发生HT者5例（7.6%），两组在HT发生率上差异无显著性（χ2=0.000，P=1.000）。标准治疗组发生再闭塞病例7例（15.2%），早期使用治疗组发生再闭塞病例3例（4.5%），两组在再闭塞发生率上差异无显著性（χ2=2.598，P=0.107）。两组的sICH和死亡数均为0。标准治疗组溶栓7 d后NIHSS评分为7（4～11）分，早期使用治疗组溶栓7 d后NIHSS评分为6（2～10）分，两组在溶栓7 d后NIHSS评分上差异也无显著性（Z=－1.466，P=0.143）。

图2 CTA-MIP成像评估侧支循环代偿示意图

3 讨论

目前针对AIS最有效的方法是4.5 h内静脉给予rt-PA溶栓治疗[7-8]。静脉溶栓后血管再通率约46%[9]，但是其中14%～34%的血管再通病例会发生再闭塞而导致不良预后，再闭塞平均时间是溶栓治疗后的65 min[10-11]。主要原因可能是部分再通后遗留的局部栓子、内皮损伤，甚至溶栓药物本身所诱发的血小板活化聚集，因此静脉溶栓后尽早给予抗血小板治疗就显得必要。2012年Lancet杂志上发表了一项研究，纳入642例接受rt-PA（0.9 mg/kg）静脉溶栓的AIS患者，在溶栓后90 min内，根据是否静脉加用阿司匹林300 mg分为阿司匹林组及无阿司匹林组，结果显示阿司匹林组不能改善AIS患者的预后反而增加sICH风险（阿司匹林组4.3% vs无阿司匹林组1.6%，P=0.04）[12]，这项试验结果并没有改变当前指南的推荐即静脉溶栓24 h后再进行抗血小板治疗，而该研究sICH增加的原因可能是未加选择地对所有溶栓病例进行抗血小板治疗，从而抵消了rt-PA溶栓早期联用阿司匹林所带来的获益。本研究利用多模CT评估和HAT评分，排除溶栓后HT风险较高的患者，且只针对溶栓后即时复查CT或MRI提示没有出血的患者早期使用抗血小板治疗，结果显示HT发生率与标准治疗组比较差异无显著性（7.6% vs 6.5%，P=1.000），sICH甚至为0。可见为有效预防溶栓后血管再闭塞，在静脉溶栓后1 h内有选择性地使用口服抗血小板药物治疗是安全的。

既往有多项研究证实溶栓后HT与溶栓前NIHSS评分、血糖、年龄、CT早期缺血改变等相关，提出了对溶栓后出血风险预测的HAT评分、溶栓后症状性出血（symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis，SEDAN）评分等多种评分系统[4，13]。其中溶栓前NIHSS评分是评价溶栓后HT的一项重要指标，它与闭塞血管的大小、范围和侧支循环等密切相关，但有时并不能完全吻合，采用多模CT了解血管闭塞及侧支循环状态，有利于溶栓方式的选择以及溶栓后HT风险的判定。经上述筛选后在静脉溶栓后1 h内使用口服抗血小板药物者溶栓后出血风险并未增加，sICH发生率甚至为0，说明采用多模CT对溶栓后出血风险的评估具有良好的预测性，这与最近临床研究显示多模CT能够评估静脉溶栓后HT具有很好特异性相符[14-15]；本研究中早期使用治疗组责任血管为颅内小血管的病例有37例，占该组人数的56.1%，结果显示HT的发生率为0，说明颅内小血管闭塞溶栓后早期使用口服抗血小板药物治疗继发出血风险较低；同时该组中责任血管为颅内大血管的人数占43.9%，但sICH发生率为0，这说明了侧支循环代偿较好的患者溶栓后sICH发生率低，目前相关临床研究也显示良好的侧支循环代偿可以减少溶栓后HT的发生，并能取得良好预后[16-17]。

表2 两组患者基线情况

两组在再闭塞发生率和溶栓后7 d NIHSS评分的短期疗效评估中显示早期使用治疗组有优于标准治疗组的趋势，但在统计学上无显著性，且该治疗方案是否能够提高远期疗效还有待进一步评估。短期疗效评估在统计学上无显著性可能跟目前样本量不够大有关，也有可能与口服常规剂量的抗血小板药物剂量不够或短时间内不能到达血药浓度有关，静脉直接给予抗血小板药物可以弥补此缺点，最近急性缺血性卒中使用rt-PA联合依替巴肽溶栓治疗增强方案试验（combined approach to lysis utilizing eptifibatide and rt-PA in acute ischemic stroke-enhanced regimen，CLEAR-ER）研究[18-19]证实AIS用rt-PA（0.6 mg/kg）联合静脉依替巴肽（135 μg/kg静脉注射联合0.75 μg·kg-1·min-1静脉滴注2 h）溶栓治疗是安全的，并能够改善患者长期预后。但该研究rt-PA的剂量为0.6 mg/kg可能会降低溶栓的效益，对于标准剂量的rt-PA（0.9 mg/kg）溶栓病例选择溶栓后出血风险低的早期静脉使用抗小板治疗值得进一步研究。

伴随着医学事业的不断进步，溶栓患者的比例不断提高，如何提高血管再通率，防止溶栓后再闭塞，成为AIS治疗的热点及重点，其中溶栓后尽早加用抗血小板治疗是提高血管再通率和防止溶栓后再闭塞普遍认可的一种可行性手段，并逐渐试验性应用于临床。溶栓后早期使用抗血小板治疗是否可以提高溶栓效果、降低致残率，从而提高患者生存质量，还需更多临床试验验证，但溶栓后早期使用抗血小板治疗预防再闭塞的个体化用药，必将对目前指南推荐的静脉溶栓24 h后加用抗血小板药物治疗提出挑战。

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【点睛】

本文通过多模影像和HAT评分选择HT风险较低的rt-PA静脉溶栓患者在溶栓后1 h内给予联合口服抗血小板治疗，结果发现不增加溶栓后出血风险。