右美托咪定的小儿临床应用研究新进展

陈明华(综述)，张西京(审校)

(1.福州总医院九五临床部麻醉科，福州 351100； 2.第四军医大学西京医院麻醉科，西安 710032)

右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，与α2受体的亲和力是可乐定的8倍，具有良好的剂量相关的镇静、镇痛、抗焦虑作用，且无呼吸抑制、血流动力学稳定等特点。其在小儿领域主要用于小儿术前用药、防止术后躁动、复合麻醉、小儿ICU的镇静、小儿医学影像学等辅助检查的镇静方面，特别是对小儿的呼吸、血流动力学变化、给药途径，及与其他镇静镇痛药的复合、对比等方面，学者们作了大量的科研工作。

1 右美托咪定对小儿呼吸的影响

既往研究表明，无论是成人还是小儿，与其他镇静镇痛药相比，右美托咪定对呼吸的影响都是最小的[1]。Mahmoud等[2]在小儿行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)时，使用不同剂量右美托咪定进行镇静，并通过MRI检查观测小儿上呼吸道形态学改变，发现不同剂量的右美托咪定对小儿上呼吸道的各个轴径的影响不大，呼吸道梗阻风险较小。由于该药在呼吸方面的优点，研究者将右美托咪定应用于小儿扁桃体及腺样体摘除术、需保持自主呼吸及术中唤醒的手术、肥胖小儿的全麻、具有睡眠呼吸暂停综合征的小儿镇静、小儿纤维支气管镜辅助下气管插管的镇静等，显示了强大的呼吸道自我维护能力和最小的呼吸抑制特点，认为该药有利于小儿门诊小手术的镇静、小儿气管导管早期拔除、高呼吸道风险小儿的镇静[3]。尽管如此，研究者还是强调，小儿应用右美托咪定时呼吸道仍应关注，呼吸监测仍是必要的[2]。

2 右美托咪定对小儿血流动力学的影响

近期的临床研究表明，右美托咪定对小儿血流动力学的影响与成人相似，多数患儿表现出了心动过缓和低血压，虽然差异有统计学意义，但未必有临床意义[4]。很少出现严重心动过缓慢及低血压表现，且多数血流动力学的变化可自动恢复。一项研究表明，右美托咪定可降低心率、心脏每搏输出量和心脏指数，并增加外周阻力指数[5]。由于右美托咪定对心肌功能无直接影响，心排血量的降低可能与该药降低交感兴奋及外周血管阻力增加相关。一项小儿先天性心脏病术后镇静的回顾性研究表明，右美托咪定的心动过缓及低血压发生率为21.4%和18.2%，但需要药物介入维持血压的仅占5.3%[1]。有研究表明，先天性心脏病术后患儿应用右美托咪定与肺动脉压上升无关[6]。Potts等[7]认为，在小儿先天性心脏病术后，右美托咪定浓度>1.0 μg/L时，会使小儿平均动脉压上升20%。多数学者认为，年纪小、快速静脉推注、高剂量泵注、反复静注是小儿出现高血压的高危因素，而合理的给药方式是预防右美托咪定相关的高血压的最佳方式[8-9]。与对呼吸影响相比，右美托咪定对血流动力学的影响更多，但是只要有恰当的给药策略及良好的血液动力学监测，右美托咪定对小儿是安全的。

3 右美托咪定对其他系统的作用

右美托咪定在小儿的临床应用不仅有良好的镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感作用，还具有抑制分泌物、抗寒战、抗呕吐等优点。既往的动物实验研究表明，右美托咪定还具有神经保护、心脏保护、肾脏保护等作用[10]，但该药对小儿重要器官的保护作用还未得到证实[11]，目前也没有对小儿的心、脑、肾等重要器官有损害的临床证据。基于小儿的特殊性及较高伦理要求，右美托咪定对小儿各个系统的远期影响的前瞻性研究相对有限。

4 小儿围术期右美托咪定与其他镇静镇痛类药的复合应用及应用对比

右美托咪定与氯胺酮复合在小儿应用中显示出良好的临床优点。右美托咪定可以抑制氯胺酮引发的心动过速、高血压、分泌物过多、苏醒期躁动，而氯胺酮可以阻止右美托咪定引起的相关的心动过缓、低血压，同时氯胺酮可以解决右美托咪定镇静速度较慢、镇痛不足的缺点，同时两者复合未见明显呼吸抑制，用于小儿有创操作的镇静显示其复合的优势[12]。右美托咪定与阿片类药物合用，可以降低阿片类的需要量，并且对睡眠呼吸暂停综合征或扁桃体腺样体切除术的患儿可降低术后呼吸抑制的风险。在小儿全麻中，右美托咪定也可降低异丙酚的用量。Koruk等[13]在小儿体外碎石的操作中分别应用右美托咪定复合氯胺酮和咪达唑仑复合氯胺酮进行镇静，结果表明使用右美托咪定者血流动力学更稳定，苏醒时间更快，更有利于促进镇静和控制循环反应。在门诊小儿手术的全麻醉苏醒期，单次右美托咪定静泵可以减少七氟醚相关性的躁动发生率及术后疼痛，且无不良反应[14]。在右美托咪定与常用镇静药物复合应用的研究中，显示出良好的镇静、镇痛、抗焦虑的协同作用及呼吸循环方面的优势，且未见不良反应的报道。

5 右美托咪定在重症小儿ICU中的应用

目前，右美托咪定在重症小儿ICU中的应用，特别是在小儿先天性心脏病术后机械通气的镇静的应用报道较多。它可以温和地降低心率、体循环血压，对心脏的后负荷、输出量和心脏作功影响较小，对肺血管阻力和心肌功能无直接影响，同时它的长期应用未见明显快速耐受、反弹性停药反应及成瘾性[15]。这些特点使该药深受小儿心脏外科医师的青睐。在小儿机械通气的镇静中，其安全性和有效性越来越被ICU医师认同，但也有不少研究者认为虽然右美托咪定对小儿呼吸抑制的发生率较低，但它对血流动力学的影响不容忽视，还是应该在严密的血液动力学监测下使用较为安全。一项回顾性研究认为，右美托咪定在小儿心脏术后应用有两个特点：满意的镇静而无循环呼吸的并发症，改善了拟交感刺激引起的相关的小儿先天性心脏病术后病死率[16]。在重症小儿ICU中，右美托咪定可用于小儿机械通气的镇静、各种有创操作的镇静、小儿躁动的防治，显示了强大的应用潜力和广泛前景。

6 右美托咪定在小儿影像学等辅助检查中的应用

小儿因为其心理特点，在作各类辅助检查时常无法配合，影响了小儿的辅助检查的诊断效率。右美托咪定的镇静效果确切，对小儿呼吸影响轻微，近年来常被用于各类小儿辅助检查的镇静。小儿使用右美托咪定行MRI的研究报道很多[17]，并且学者认为右美托咪定是小儿放射诊断镇静的未来趋势。右美托咪定对小儿心电图检查的影响不大，对心电波形的波间隙无影响，仅有心率下降的趋势[18]。右美托咪定镇静后的小儿脑电图相当于二项睡眠，且θ波、α波、β波仅有轻度的增加，不影响脑电图对小儿脑部疾病的判断[19]。小儿CT检查、小儿胃肠镜检查时也有使用右美托咪定镇静的报道[19-20]。

7 右美托咪定的其他临床应用前景

文献还报道了一些右美托咪定在小儿领域的特殊用途，虽然这些用法还不成熟或还未被更进一步的临床研究论证，但却显示了右美托咪定的良好应用潜质。在有限的回顾性研究中，报道了右美托咪定可以用于小儿阿片及安定类药物的撤药，可以为减少戒断症状提供有效的镇静镇痛，未来可能成为镇静、镇痛药撤药的镇静选择[21]。由于右美托咪定有减慢心率的特点，一些报道指出右美托咪定可用于室上性心动过速的预防及治疗[22]。由于良好的有效性，右美托咪定还成功地应用于孤独症或精神发育障碍小儿的麻醉前诱导[23]。临床上还有将亚甲蓝合并右美托咪定用于治疗异磷酰胺引起的神经毒性并获得成功的个案报道，提示右美托咪定的神经保护功能可能具备一定的临床价值[24]。

8 小儿的右美托咪定不同给药方式的尝试

除静脉给药外，研究者还尝试了其他给药方式。其中，右美托咪定复合局麻药用于小儿骶麻的报道最多[25]。研究表明，右美托咪定加入局麻药用于小儿骶麻醉，能够有效缓解术后疼痛，并让患儿保持镇静，减少苏醒期的躁动发生率，该给药方式除了使右美托咪定吸收入血，还可以直接激动脊髓背角α2受体，产生良好的镇痛作用，同时对小儿的下肢运动无影响[19]。文献还报道了肌内注射[27]、口服[28]、滴鼻[29]、口内含服[30]、复合神经阻滞、皮下注射等其他给药方式，这些方式都有效，且不良反应较少。值得一提的是，右美托咪定无臭、无味、无刺激性，口服、滴鼻、口内含服等小儿无创给药途径可能成为小儿麻醉诱导前镇静的常用方式。

9 右美托咪定应用于小儿的安全性

右美托咪定对国内的医师来说是一种相对崭新的药物，应用于小儿领域，可能其安全性是最先考虑的因素。国外的研究者在这方面也作了大量的研究。Mason等[31]在一项小儿使用右美托咪定>24 h镇静的回顾性研究报道中指出，右美托咪定剂量范围为0.1～2.5 μg/(kg·h),患儿最长可达30 d未见明显不良反应。大剂量右美托咪定应用在小儿MRI检查的研究表明，右美托咪定2 μg/kg 10 min内静脉泵注后1 μg/(kg·h)维持，不导致呼吸抑制，血流动力学变化可自动恢复。另一项研究认为,年龄小、反复静脉推注是导致右美托咪定相关高血压的高危因素[32]。虽然多数患儿在停药时无明显停药综合征，但学者还是建议右美托咪定不宜快速停药。综合各项临床研究，右美托咪定在小儿应用的常规剂量按1 μg/kg 10 min内泵注后0.7 μg/(kg·h)维持的给药方式较为合理。右美托咪定可使心率减慢，在应用于心脏传导异常或安装心脏起搏器的小儿应该格外小心。临床上虽然有右美托咪定成功应用于24周早产儿的机械通气的镇静报道，但是婴儿的血浆清除功能不全，婴儿的右美托咪定血浆清除率是成人的1/3，所以建议在婴儿和新生儿中维持剂量应相应地减少，最好能够使用目标浓度靶控的方案[33]。当然，对婴儿或者新生儿等特殊人群的临床应用还较少，需要更多的临床研究来进一步证实其安全性和有效性。总体来说，虽然各项临床应用研究未发现右美托咪定大剂量、长时间应用或应用于低龄人群中有不良反应的报道，但是基于伦理学和小儿特殊的群体特性，一些非常规的用法还是应当慎重。

10 结 语

随着国产右美托咪定的上市，该药在国内的临床应用也日益广泛。国际上右美托咪定在小儿领域的应用研究较多，充分证实了该药在小儿镇静方面的安全性和有效性，提示国产右美托咪定在小儿镇静方面可能亦有广泛的应用前景。随着对小儿右美托咪定的基础药理及临床安全性研究的进一步深入，该药必定能够通过科学的论证，更好的为小儿临床医疗服务。

[1] Hosokawa K,Shime N,Kato Y,etal.Dexmedetomidine sedation in children after cardiac surgery[J].Pediatr Crit Care Med,2010,11(1):39-43.

[2] Mahmoud M,Radhakrishman R,Gunter J,etal.Effect of increasing depth of dexmedetomidine anesthesia on upper airway morphology in children[J].Paediatr Anaesth,2010,20(6):506-515.

[3] Mason KP,Lerman J.Review article:Dexmedetomidine in children:current knowledge and future applications[J].Anesth Analg,2011,113(5):1129-1142.

[4] Mahmoud M,Gunter J,Donnelly LF,etal.A comparison of dexmedetomidine with propofol for magnetic resonance imaging sleep studies in children[J].Anesth Analg,2009,109(3):745-753.

[5] Dave J,Vaghela S.A comparison of the sedative,hemodynamic,and respiratory effects of dexmedetomidine and propofol in children undergoing magnetic resonanceimaging[J].Saudi J Anaesth,2011,5(3):295-299.

[6] Lazol JP,Lichtenstein SE,Jooste EH,etal.Effect of dexmedetomidine on pulmonary artery pressure after congenital cardiac surgery:a pilot study[J].Pediatr Crit Care Med,2010,11(5):589-592.

[7] Potts AL,Anderson BJ,Holford NH,etal.Dexmedetomidine hemodynamics in children after cardiac surgery[J].Paediatr Anaesth,2010,20(5):425-433.

[8] Su F,Nicolson SC,Gastonguay MR,etal.Population pharmacokinetics of dexmedetomidine in infants afteropen heart surgery[J].Anesth Analg,2010,110(5):1383-1392.

[9] Su F,Hammer GB.Dexmedetomidine:pediatric pharmacology,clinical uses and safety[J].Expert Opin Drug Saf,2011,10(1):55-66.

[10] Chrysostomou C,Schmitt CG.Dexmedetomidine:sedation,analgesia and beyond[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2008,4(5):619-627.

[11] Yuen VM.Dexmedetomidine:perioperative applications in children[J].Paediatr Anaesth,2010,20(3):256-264.

[12] McVey JD,Tobias JD.Dexmedetomidine and ketamine for sedation during spinal anesthesia in children[J].J Clin Anesth,2010,22(7):538-545.

[13] Koruk S,Mizrak A,Gul R,etal.Dexmedetomidine-ketamine and midazolam-ketamine combinations for sedation in pediatric patients undergoing extracorporeal shock wave lithotripsy:a randomized prospective study[J].J Anesth,2010,24(6):858-863.

[14] Sato M,Shirakami G,Tazuke-Nishimura M,etal.Effect of single-dose dexmedetomidine on emergence agitation and recovery profiles after sevoflurane anesthesia in pediatric ambulatory surgery[J].J Anesth,2010,24(5):675-682.

[15] Lin H,Faraklas I,Sampson C,etal.Use of dexmedetomidine for sedation in critically ill mechanically ventilated pediatric burn patients[J].J Burn Care Res,2011,32(1):98-103.

[16] Sasaki T,Nemoto S,Ozawa H,etal.Planned sedation with dexmedetomidine hydrochloride after pediatric cardiac surgery; an institutional experience[J].Kyobu Geka,2009,62(2):101-105.

[17] Schulte-Uentrop L,Goepfert MS.Anaesthesia or sedation for MRI in children[J].Curr Opin Anaesthesiol,2010,23(4):513-517.

[18] Chrysostomou C,Komarlu R,Lichtenstein S,etal.Electrocardiographic effects of dexmedetomidine in patients with congenital heart disease[J].Intensive Care Med,2010,36(5):836-842.

[19] Mason KP,O′Mahony E,Zurakowski D,etal.Effects of dexmedetomidine sedation on the EEG in children[J].Paediatr Anaesth,2009,19(12):1175-1183.

[20] Hammer GB,Sam WJ,Chen MI,etal.Determination of the pharmacodynamic interaction of propofol and dexmedetomidine during esophagogastroduodenoscopy in children[J].Paediatr Anaesth,2009,19(2):138-144.

[21] Oschman A,McCabe T,Kuhn RJ.Dexmedetomidine for opioid and benzodiazepine withdrawal in pediatric patients[J].Am J Health Syst Pharm,2011,68(13):1233-1238.

[22] Parent BA,Munoz R,Shiderly D,etal.Use of dexmedetomidine in sustained ventricular tachycardia[J].Anaesth Intensive Care,2010,38(4):781.

[23] Ray T,Tobias JD.Dexmedetomidine for sedation during electroencephalographic analysis in children with autism,pervasive developmental disorders,and seizure disorders[J].J Clin Anesth,2008,20(5):364-368.

[24] Bernard PA,McCabe T,Bayliff S,etal.Successful treatment of ifosfamide neurotoxicity with dexmedetomidine[J].J Oncol Pharm Pract,2010,16(4):262-265.

[25] El-Hennawy AM,Abd-Elwahab AM,Abd-Elmaksoud AM,etal.Addition of clonidine or dexmedetomidine to bupivacaine prolongs caudal analgesia in children[J].Br J Anaesth,2009,103(2):268-274.

[26] Minhas A,Suresh S.Re:Addition of clonidine or dexmedetomidine tobupivacaine prolongs caudal analgesia in children[J].Br J Anaesth,2009,103(4):617.

[27] Mason KP,Lubisch NB,Robinson F,etal.Intramuscular dexmedetomidinesedation for pediatric MRI and CT[J].AJR Am J Roentgenol,2011,197(3):720-725.

[28] Özcengiz D,Gunes Y,Ozmete O.Oral melatonin,dexmedetomidine,and midazolamfor prevention of postoperative agitation in children[J].J Anesth,2011,25(2):184-188.

[29] Yuen VM,Hui TW,Irwin MG,etal.Optimal timing for the administration of intranasal dexmedetomidine for premedication in children[J].Anaesthesia,2010,65(9):922-929.

[30] Kunisawa T.Dexmedetomidine hydrochloride as a long-term sedative[J].Ther Clin Risk Manag,2011,7(1):291-299.

[31] Mason KP,Zurakowski D,Zgleszewski S,etal.Incidence and predictors of hypertension during high-dose dexmedetomidine sedation for pediatric MRI[J].Paediatr Anaesth,2010,20(6):516-523.

[32] Potts AL,Warman GR,Anderson BJ.Dexmedetomidine disposition in children:a population analysis[J].Paediatr Anaesth,2008,18(8):722-730.

[33] O′Mara K,Gal P,Ransommd JL,etal.Successful use of dexmedetomidine for sedation in a24-week gestational age neonate[J].Ann Pharmacother,2009,43(10):1707-1713.