子宫内膜容受性的研究新进展

2014-03-06熊艳敏综述覃桂荣审校

医学综述 2014年1期

熊艳敏(综述)，覃桂荣(审校)

(1.广西医科大学,南宁 530021； 2.广西医科大学第一附属医院计划生育科,南宁 530021)

子宫内膜容受性是指子宫内膜处于一种允许囊胚定位、黏附、侵入并使内膜间质发生改变从而导致胚胎着床的状态[1]，正常子宫内膜容受性最高，受严格的时间和空间限制。尽管目前的辅助生殖技术已显著提高了患者在每个周期的胚胎移植率,但着床率一直徘徊在较低水平，胚胎着床困难已成为成功妊娠的一大障碍。该文就子宫内膜容受性相关的影响因素进行评价，并寻找切实有效的方法以提高子宫内膜容受性。

1 子宫内膜容受性评价

目前，胚胎着床的低水平是辅助生殖技术获得高妊娠率的一大障碍，从形态学、分子生物学和超声学等方面对子宫内膜容受性进行评价，寻找有效的方法改善子宫内膜容受性是国内外学者关注的焦点。

1.1形态学标准-胞饮突子宫内膜上皮细胞的胞饮突，是子宫内膜容受性最重要的形态学标志，是其形态学金标准。子宫内膜的种植窗期一般出现在排卵后6～7 d，即正常月经周期的20～24 d，而胞饮突一般于月经第17天微绒毛开始发育达旺盛，第19天开始出现膜状突起，第24天胞饮突消失[2]。与正常月经周期的植入窗在第19～21天相符。在高倍透射电镜下观察,胞饮突为子宫内膜上皮细胞顶端的胞质突起,为子宫内膜容受性的超微结构标记。充分发育的胞饮突呈现花样肿胀的质膜状态,标志着子宫内膜容受性为最佳[3]。Pantos等[4]报道，作为子宫内膜容受性的形态学标志，胞饮突在临床上可预测胚胎移植的时间，为胚胎移植提供线索，尤其是对反复体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)失败的妇女更具有极其重要的临床价值。此外，子宫内膜形态也影响着胞饮突的发育，高倍电镜下可发现C型子宫内膜胞饮突的发育情况显著滞后于A型子宫内膜，因胞饮突发育不同步于胚胎发育，导致C型子宫内膜容受性下降[5]。

1.2分子生物学标志子宫内膜表面存在许多与其容受性相关的调控因子,相关研究较多的包括白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、整合素及骨桥蛋白，它们与细胞表面的特异性受体结合后发挥作用，调控子宫内膜的容受性。

王应雄等[6]对32例正常非孕女性分泌期子宫内膜LIF基因的表达进行了研究，结果显示所有正常女性分泌期的子宫内膜均有LIF表达，提示LIF可能在胚泡着床中起着十分重要的作用。黎刚等[7]发现复发性流产患者的绒毛及蜕膜组织中LIF的表达强度显著低于对照组，可能是引起习惯性流产的原因之一。也有学者报道，LIF在早孕流产患者的绒毛及蜕膜组织中的表达量降低，导致孕酮及人绒毛膜促性腺激素分泌下降，最终造成难免流产[8-9]。

整合素及骨桥蛋白作为子宫内膜容受性的标志性分子也得到了许多学者的肯定。何荣环等[10]研究发现，两者在正常子宫内膜的分泌中期均有高表达，且形成约为3∶1的固定比例；反之，在不孕症患者种植窗期的内膜中，两者表达比例均明显降低，且表达无相关性。

1.3超声学随月经周期变化，子宫内膜的厚度、类型呈现规律性改变，反映内膜的功能状态，可作为评价内膜容受性的简便指标。由于彩色多普勒超声检查具有简便、无创、可重复性等优点，越来越多的研究者倾向于使用高分辨率经阴道多普勒超声评价子宫内膜容受性。

子宫内膜的厚度是指子宫前壁、后壁的子宫内膜加宫腔间隙。有学者指出内膜厚度<8 mm子宫容受性明显下降[11]。Isaacs等[12]研究认为适合着床的内膜最佳范围是≥10 mm。袁华等[13]研究结论为子宫内膜适合着床的理想厚度是8.0～10.9 mm，与Isaacs等[12]研究结果相符合。姜平等[14]研究发现，A型子宫内膜的女性临床妊娠率显著高于B型、C型子宫内膜，且B型的妊娠率也高于C型。刘红梅等[15]研究发现，临近种植窗期，子宫内膜在血流灌注水平、超微结构胞饮突的数量上呈相关性的变化，提示多普勒超声检测子宫内膜血流灌注状态的综合指标可作为胞饮突的替代性指标，评价子宫内膜容受性。李晓艳等[16]也指出，通过阴道超声观测子宫内膜及内膜下血流、子宫动脉血流动力学等综合指标，可用于评价子宫内膜容受性,预测妊娠的结局，有助于提高不孕症治疗的成功率。

2 改善子宫内膜容受性措施

2.1药物改善子宫内膜容受性

2.1.1激素治疗根据子宫内膜的发育状况，结合卵泡的发育，并适时加雌激素以调整内膜厚度，黄体功能不足的适当补充孕激素调节分泌功能以改善子宫内膜容受性。Gorkemli等[17]研究发现，适宜的添加雌、孕激素可改善子宫内膜容受性，提高妊娠率。有学者[12,18]研究发现，雌二醇/孕激素的比例可决定子宫内膜腔上皮表面的糖基结合物比例,而过高的雌二醇/孕激素比例则使孕激素不能平衡雌二醇,引起内膜容受性发生改变。但Valbuena等[19]指出，在控制性超排卵周期时,雌二醇的水平若在人绒毛膜促性腺激素注射日>3000 mg/L，会危害到子宫内膜容受性。Fatemi等[20]、Engmann等[21]研究也显示，补充雌二醇并没有提高妊娠率，甚至发现补充雌激素治疗不仅不能提高临床妊娠率，反而会增加发生生化流产的风险，并且在对促性腺激素释放激素剂促排组的研究发现，补充雌二醇组临床妊娠率反而是降低的。但Levi等[22]研究发现，IVF-ET周期超常的雌二醇水平并没有抑制胚胎的着床。

2.1.2抗凝剂超声学发现当内膜、内膜下血流均存在时，预示患者的子宫内膜具有良好的容受性。子宫内膜容受性的建立也依赖于子宫内膜的血液供应状态，所以凝血功能在生殖领域中的作用也被越发重视。子宫内膜容受性和胚胎在子宫内的发育，与母体的凝血功能情况密不可分。研究发现应用小剂量阿司匹林后，可以使子宫动脉的搏动指数得以改善，增加子宫血液供应，可改善氯米芬对子宫内膜容受性的不利影响，提高妊娠率[23-24]。

2.1.3中医药中医认为，肾为先天之本，女子生殖全过程主要以“肾”为中心。丁彩飞等[25]报道助孕汤能通过补肾健脾，使脾气得复，气血生化有源，灌溉子宫气血，改善子宫内膜容受性。宋殿荣等[26]发现，补肾活血方可显著改善大鼠子宫内膜表面胞饮突的发育，提高子宫内膜整合素αvβ3mRNA的表达，有助于子宫内膜容受性的建立，最终提高胚泡的着床率。李秀然[27]也报道助孕增膜方能增加促排卵周期子宫内膜的厚度，促进子宫内膜生长并改善子宫动脉血供，从而改善子宫内膜容受性。

2.2手术改善子宫内膜容受性

2.2.1输卵管切除根据WHO估计，不孕症将成为21世纪世界第三大疾病，其中输卵管性疾病，特别是输卵管积水所致的不孕将占很大一部分。有研究报道，输卵管积水影响胚胎着床机制是:①炎性渗出物反流入宫腔，使相关分子生物学标志表达下降，降低子宫内膜的容受性；②输卵管积水患者的子宫内膜囊性纤维化跨膜转导调控因子表达增加，刺激宫腔液分泌；③在控制性超排卵时，雌孕激素的大量应用使输卵管壁渗出的液体增多，增大宫腔内压力，持续扩张的压力使子宫内膜的腺腔萎缩，腺腔分泌物减少或消失，腺细胞处于低分泌状态，导致子宫内膜变薄；④积水造成子宫内膜下血流灌注降低。以此改变了子宫内膜的血运、厚度、类型及运动等，降低了子宫内膜的容受性[26-27]。为了提高输卵管积水患者IVF-ET的妊娠率，诸多学者作了相关研究。有研究报道，若在胚胎移植前行经阴道抽吸输卵管积水、输卵管积水造口术或输卵管切除术可提高IVF-ET的种植率和临床妊娠率，改善胚胎移植结局[28-29]。对于输卵管切除可能出现的并发症，韦立红[30]指出，双输卵管切除术虽然对卵巢储备功能有影响，却对卵裂率、受精率无影响，还对种植率、临床妊娠率有帮助，可改善IVE-ET的结局。

2.2.2机械刺激子宫内膜微创术是一种机械刺激手法，通过清除部分不规则的子宫内膜，去除其局部病理变化，促使子宫内膜螺旋动脉和子宫内膜血管的生成，改善子宫内膜容受性。相关研究[31-32]指出，机械刺激子宫内膜可显著提高临床妊娠率，对内膜较薄的患者效果更佳。李权等[33-35]研究也发现，机械刺激可促进C型子宫内膜种植窗期的腺体和胞饮突发育。王瑶等[36]、李蓉等[37]经宫腔镜直视行子宫内膜微创术研究子宫内膜容受性，结果显示轻创术后患者的子宫内膜胞饮突发育较对照组丰富，子宫内膜容受性相关因子的表达显著增强，有助于提高胚胎种植率,改善IVF妊娠结局。

3 结语

药物治疗在一定程度上改善了子宫内膜容受性、提高了妊娠率，但药物的剂量因人而异较难把控，特别是中医药，存在机制阐述困难、专业性高等特点。手术手段也在一定程度上改善了子宫内膜容受性，但手术对患者创伤大，妊娠率虽有提高但达不到预期效果。目前，宫腔镜检查是诊断宫腔内病变的金标准，在宫腔镜直视下行子宫内膜微创术不仅能直接观察子宫内膜的发育及血供情况，且取材准确，损伤小，标本在电镜下观察能真实反映子宫内膜胞饮突分布及发育情况。因此，宫腔镜子宫内膜微创术对子宫内膜容受性的影响是值得研究的课题。

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